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摘要
目的阿尔茨海默病(AD)是世界第一的神经退行性疾病,目前缺乏有效的治疗药物。研究发现,AD与2型糖尿病(T2DM)之间存在密切联系。课题组系统分析了19种糖尿病治疗复方,从中筛选出具有AD治疗作用的黄芪葛根汤,并通过网络药理学以及现代药理学基础分析探讨黄芪葛根汤治疗AD的潜在靶点及信号通路,阐述其可能的作用机制。方法采用Aβ1-42基因诱导的秀丽隐杆线虫作为AD病理模型,探讨黄芪葛根汤的抗AD作用。从TCMSP和BATMAN-TCM数据库搜索黄芪葛根汤中2味中药的化合物及靶点,使用GeneCards、NCBI、CTD以及OMIM数据库检索AD和T2DM的靶点;通过STRING数据库构建蛋白质相互作用网络;通过cytoHubba,选择MCC对关键靶点进行分析;采用Metascape数据库对关键靶点进行聚类分析;采用Omicshare平台对关键靶点进行KEGG分析及GO分析,以获取潜在靶标与机制。结果黄芪葛根汤共包含2味中药,14种化合物,相对应的药物靶标有113个,黄芪葛根汤、AD、T2DM共同交集靶点共31个。对交集靶点进行MCC聚类分析获得JUN,PTGS2和SIRT1等核心靶点。交集靶点可以聚类为3类,分别与过氧化物酶体增殖剂激活受体信号传导途径、发育生长和凋亡信号通路有关,这些途径和AD密切相关。通过KEGG信号通路富集筛选所得排名前三的信号通路分别为钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用和cAMP信号通路。GO分析得到主要的生物过程聚类分析包括氮化合物的细胞反应、血液循环和神经递质水平的调节;细胞组成聚类分析主要有突触后膜、突触后、突触膜;核心分子功能聚类分析包括神经递质受体活性、核糖核酸聚合酶Ⅱ特异性脱氧核糖核酸结合转录因子结合,以及乙酰胆碱结合。另外,秀丽隐杆线虫实验结果表明,黄芪葛根汤可以延缓线虫肌肉组织因过度表达Aβ1-42导致麻痹表型的AD样病理特征,其中0.5 g·L-1的抗AD活性最优。进一步实验证明黄芪葛根汤还可显著减缓泛神经元过度表达Aβ1-42导致的线虫对外源5-羟色胺超敏感的AD样病理特征。结论黄芪葛根汤可能通过对钙离子稳态失衡、线粒体氧化应激、炎症等的调节治疗AD,且实验研究证明黄芪葛根汤对AD线虫有治疗作用。
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