胃癌药物基因组数据整合分析

作者：海艳茹; 曹丽华; 于欢; 吴健民^*

来源：现代肿瘤医学, 2023, 31(04): 609-617.

DOI：10.3969/j.issn.1672-4992.2023.04.004

• 胃癌
• 多组学分析
• 药物敏感性
• 生物信息学
• 生物标志物

目的:研究药物靶基因的分子特征在胃癌中对其靶向药物敏感性的预测价值。方法:我们整合了6个高通量数据集(GDSC1、GDSC2、CTRP v2、PRISM、CCLE和CCLE Proteomes)中胃癌细胞系的药物敏感性数据和多组学分子数据，系统分析了药物靶点的分子特征与对应靶向化合物的药物敏感性之间的相关性，并评估了具有显著药物敏感性关联的靶基因的分子特征与胃癌患者预后之间的关联，最后通过siRNA敲低和药敏实验验证了分析所得关键靶基因作为预测生物标志物的潜力。结果:通过多组学和药筛数据整合分析，我们发现了15个靶基因与靶向药物的药效反应和胃癌患者预后都显著相关，其中8个基因(PSMA3、XIAP、NUAK2、HDAC10、RRM2、MDM2、CHRNA2和RRM1)的高表达和6个基因(HIPK3、HDAC8、SRC、FGFR1、MAGT1和AR)的拷贝数扩增与对应靶向化合物的药物敏感性增高和患者较好预后显著相关，而HSP90AB1的突变与其靶向化合物HSP90小分子抑制剂NVP-AUY922的药物敏感性降低和患者较差预后显著相关。进一步通过生物学实验，我们验证了MDM2表达水平对其抑制剂nutlin-3a在胃癌中的疗效预测作用。结论:本研究筛选出HSP90AB1突变和MDM2表达等多个可预测患者预后和靶向化合物疗效的潜在分子标志物，其中MDM2表达的疗效预测作用得到了生物学实验验证，为相应靶向药物未来在胃癌中开展相关临床研究提供了有效线索。

• 单位
  恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室; 北京市肿瘤防治研究所