二甲双胍改善多囊卵巢综合征并激活雌性生殖干细胞

作者：王春红; 王强强; 苏亚珊; 孙亚群; 孙苗; 刘心蕊; 马会明; 李广永; 杜小利^*; 何瑞^*

来源：生理学报, 2022, 74(03): 370-380.

DOI：10.13294/j.aps.2021.0090

• 二甲双胍
• 多囊卵巢综合征
• 雌性生殖干细胞
• AMPK/mTOR

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，是女性不孕的重要因素。二甲双胍是临床应用最广泛的经典口服降糖药物，近年来被应用于PCOS治疗，但其作用机制尚不明确。本研究通过建立小鼠PCOS模型，论证二甲双胍对PCOS的改善作用及其机制。4～5周龄雌性C57BL/6J小鼠连续21天给予来曲唑(每天灌胃1 mg/kg)联合高脂饮食，建立PCOS模型。成模后灌胃给予二甲双胍(每天200 mg/kg),1个月后取材，期间检测体重并进行糖耐量试验。取材后行苏木素-伊红(H&E)染色检测卵巢病理改变；ELISA法测定血清中抗缪勒氏管激素(anti-Mullerian hormone, AMH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(E2)、睾酮等激素水平；免疫组织化学及免疫荧光染色法检测雌性生殖干细胞(femalegermlinestemcells,FGSCs)标志物DDX4/MVH及PCNA表达及定位；Westernblot检测小鼠卵巢中DDX4/MVH、PCNA、cyclinD2以及AMPK/mTOR通路蛋白。结果显示，PCOS小鼠在接受二甲双胍治疗后，体重逐渐恢复正常，糖耐量试验显示糖耐量明显改善，血清E2水平升高，AMH、LH、睾酮水平及LH/FSH比值下降，卵巢多囊病变减轻，闭锁卵泡减少，且具有增殖性的FGSCs数目明显增多，卵巢组织PCNA、cyclin D2等增殖相关蛋白增加，p-m TOR、p-AMPK等蛋白明显上调。以上结果提示，二甲双胍在改善PCOS高雄激素血症、糖耐量异常及卵巢多囊病变的同时，还可以促进FGSCs增殖并激活其功能，其作用可能与AMPK、mTOR磷酸化有关。这些发现为二甲双胍治疗PCOS以及改善卵泡发育提供了新的科学依据和方向。

• 单位
  宁夏医科大学; 基础医学院; 宁夏医科大学总医院