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摘要
索拉非尼是晚期人肝细胞癌(human hepatocellular carcinoma, HCC)的标准全身治疗药物,但在治疗中出现的低应答率、高复发率和高进展限制了其疗效。因此,以加强索拉非尼的抗癌作用为目的的联合其他药物的治疗策略被广泛研究。本研究的目的是考察淫羊藿素增强索拉非尼对人肝癌细胞的抑制作用,并阐明其潜在机制。采用MTT法检测细胞存活率,并通过计算联合用药指数(combinationindex,CI)确定索拉非尼和淫羊藿素是否对细胞生长具有协同抑制作用。细胞克隆形成试验和流式细胞术分别考察药物对细胞增殖和凋亡的影响,采用流式细胞术检测线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential, MMP),通过western blot技术分析凋亡通路相关蛋白的表达。结果显示,索拉非尼联合淫羊藿素对肝癌细胞的生长具有协同抑制作用(CI<1)。淫羊藿素一方面可增强索拉非尼对肝细胞集落形成的抑制作用,另一方面可增加索拉非尼诱导的肝细胞凋亡。联合治疗后,抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低,而促凋亡蛋白Bax表达升高。PARP、caspase-9和caspase-3的剪切型表达显著增加。此外,与单用索拉非尼相比,联合用药使线粒体膜电位进一步丢失,进而导致线粒体通透性发生变化,细胞色素c从线粒体释放到胞质中。结果表明,淫羊藿素可增加索拉非尼诱导的细胞毒作用,并通过线粒体依赖性途径增加索拉非尼诱导的细胞凋亡。
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