(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]已烷-3-甲酰胺3个立体异构体的合成

作者：于净平; 刘飞; 郭雅俊; 朱雪焱; 刘相奎^*

来源：中国医药工业杂志, 2019, 50(05): 520-523.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.008

• 沙格列汀
• 中间体
• 立体异构体
• 合成
• 质量控制

本研究设计合成了(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(沙格列汀的关键中间体)的3个异构体。以(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯为起始原料,经氢氧化锂水解得(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸,与羰基二咪唑反应后,在碳酸钾作用下消旋化,再经氯甲酸异丁酯活化、氨化后制得(1S,3R,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。按照相同的方法,可由(1R,3R,5R)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯制得(1R,3R,5R)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺和(1R,3S,5R)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。这3个异构体的结构均经MS、1H NMR确证,可作为合成沙格列汀的立体异构体的重要中间体。

• 单位
  江苏正大天晴药业股份有限公司; 上海医药工业研究院; 创新药物与制药工艺国家重点实验室