靶向FoxO1通过调节脂质代谢影响非酒精性脂肪性肝病的初步机制研究

作者：全颖; 首第文; 程洁敏; 黄琛; 李永强; 陈慧婷; 周永健

来源：现代消化及介入诊疗, 2022, 27(11): 1376-1380+1387.

DOI：10.3969/j.issn.1672-2159.2022.11.003

• 非酒精性脂肪性肝病
• FoxO1
• 甘油三酯
• 胆固醇调节原件结合蛋白1c
• 脂质代谢

目的 探讨FoxO1在高脂高胆固醇(high-fat high-cholesterol, HFHC)诱导的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)小鼠模型中肝脏脂质代谢作用和潜在机制。方法 选择8周龄雄性C57BL/6J小鼠18只，分为3组：LFD组小鼠喂养低脂对照饲料；HFHC组小鼠喂养高脂高胆固醇(HFHC)饲料16周；HFHC+AS2856组小鼠在喂养HFHC饲料8周后再给予60 mg/kg/d FoxO1抑制剂AS1842856(简称AS2856)治疗8周。Western blot检测各组小鼠肝脏中FoxO1的磷酸化水平，观察小鼠体质量、肝脏组织形态学改变情况及非酒精性脂肪性肝病活动度评分(non-alcoholic fatty liver disease activity score, NAS),检测血清中谷丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、甘油三酯(triglyceride, TG)和空腹血糖(fasting plasma glucose, FBG),通过qPCR检测脂质代谢相关基因SREBP1c、FAS、ACC1 mRNA水平。结果 FoxO1在HFHC小鼠肝脏中活性增加。与HFHC组相比，HFHC+AS2856组小鼠体重、肝重均明显下降，肝脏脂肪变性减轻以及血清TG水平明显下降(P<0.05),且TG合成相关的基因mRNA水平也显著降低了，包括SREBP1c, FAS和ACC1(P<0.05)。结论 FoxO1抑制剂AS2856可下调NAFLD小鼠SREBP1c及其下游基因FAS和ACC1的表达，改善TG的累积，从而减缓肝脏脂肪变性。

• 单位
  华南理工大学