法舒地尔二氯乙酸盐对低氧性肺动脉高压大鼠的治疗作用及机制

作者：刘萍; 周宏; 伍雪橙; 黄张建; 孔辉; 解卫平

来源：南京医科大学学报(自然科学版), 2021, 41(09): 1281-1288.

• 低氧性肺动脉高压
• 法舒地尔二氯乙酸盐
• 肺血管重构

目的:研究法舒地尔二氯乙酸盐(fasudil dichloroacetate,FDCA)对低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)大鼠的治疗作用及其机制。方法:SD大鼠随机分为4组:对照(CON)组、CON+FDCA组、慢性缺氧(chronic hypoxia,CH)组、CH+FDCA组。将CH、CH+FDCA组置于(10.0±0.1)%氧浓度的常压缺氧箱中持续缺氧,CON+FDCA、CH+FDCA组从缺氧第15天开始,给予FDCA 43.3 mg/(kg·d)灌胃治疗。缺氧28 d后测量大鼠右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP)和右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index,RVHI);采用HE、α-SMA免疫组织化学染色及Masson染色评估肺血管及右心室形态学变化。ELISA法检测大鼠肺组织中炎症因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α含量以及肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase,MLCK)和肌球蛋白磷酸化酶(myosin light chain phosphorylase,MLCP)水平。Western blot实验测定大鼠肺组织中ROCK1、ROCK2蛋白表达水平。结果:FDCA可以降低HPH大鼠的RVSP及RVHI,缓解右心室心肌肥大,减轻肺血管中膜肥厚程度,降低完全肌化型血管比例,抑制肺血管周围胶原沉积,并下调肺组织中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平。此外,FDCA可显著降低HPH大鼠肺组织中MLCK水平,并升高MLCP水平,同时抑制ROCK1、ROCK2蛋白表达。结论:FDCA可抑制肺血管收缩与重构,减轻炎症反应,缓解慢性缺氧诱导的大鼠肺动脉高压,是一种治疗HPH的潜在化合物。

• 单位
  天然药物活性组分与药效国家重点实验室; 南京医科大学第一附属医院; 中国药科大学