蛋白激酶C β Ⅱ通过调控翻译起始介导上皮-间充质转化促进肝细胞癌转移

作者：刘敏^*; 赖敏; 曾云; 祝珊珊; 尤梅桂; 高畅

来源：中国病理生理杂志, 2023, 39(09): 1547-1554.

• 肝细胞癌
• 蛋白激酶C β Ⅱ
• 翻译起始
• 上皮-间充质转化
• 转移

目的：研究蛋白激酶C β Ⅱ(protein kinase C β Ⅱ, PKCβⅡ)上调Snail和Twist蛋白表达介导上皮-间充质转化的分子机制。方法：采用[35S]-甲硫氨酸掺入实验和核糖体分离实验观察PKCβⅡ对Snail和Twist mRNA翻译的影响。敲减真核翻译起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E, eIF4E)通过核糖体分离实验、Western blot及RT-qPCR观察对PKCβⅡ调控Snail和Twist表达的影响。利用Western blot观察PKCβⅡ对调控eIF4E活性的相关信号通路的影响。利用Western blot观察应用丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1(mitogen-activated protein kinase-interacting kinase 1, MNK1)抑制剂或雷帕霉素对PKCβⅡ调控Snail和Twist蛋白表达的影响。利用Transwell实验观察敲减eIF4E对PKCβⅡ调控肝癌细胞侵袭的影响。结果：[35S]-甲硫氨酸掺入实验和核糖体分离实验表明，相比β-actin,PKCβⅡ显著上调Snail和Twist mRNA的翻译(P<0.01)。敲减eIF4E抑制PKCβⅡ介导的Snail和Twist mRNA翻译和蛋白表达的上调(P<0.01)，但对Snail和Twist的转录没有影响。高表达PKCβⅡ激活细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)/MNK1及蛋白激酶B(protein kinase B, PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)/eIF4E结合蛋白1(eIF4E-binding protein 1, 4E-BP1)通路上调eIF4E的活性(P<0.01)。应用MNK1抑制剂或雷帕霉素可抑制PKCβⅡ介导的Snail和Twist蛋白表达上调(P<0.01)。敲减eIF4E抑制PKCβⅡ介导的肝癌细胞侵袭能力的增强(P<0.01)。结论：PKCβⅡ通过激活ERK/MNK1通路和AKT/mTOR/4E-BP1通路上调eIF4E的活性，优先促进Snail和Twist mRNA的翻译，介导上皮-间充质转化，从而促进肝细胞癌的转移。这提示PKCβⅡ作为肝细胞癌治疗靶点的潜力。

• 单位
  厦门医学院; 厦门大学