NLRP3炎性小体介导曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用

作者：李文群^*; 李元建; 李晓晖; 向大雄; 张毕奎

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2019, 33(10): 837.

• 多柔比星
• 曲妥珠单抗
• NLRP3
• 炎性小体

目的研究NLRP3炎性小体是否介导曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用。方法对野生型小鼠和NLRP3基因敲除小鼠腹腔注射曲妥珠单抗和(或)多柔比星建立心脏毒性动物模型。小动物多普勒超声检测小鼠心功能(小鼠左室舒张末期内径LVDd、心脏射血分数EF和左室短轴缩短率FS);分离血清,生化分析仪检测血清中心肌肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CKMB)水平;HE染色、WGA-FITC染色和TUNEL染色分别检测心肌组织病理改变、心肌细胞肥大和凋亡情况,NLRP3免疫组化检测心肌组织NLRP3的表达变化,Western印迹检测NLRP3炎性小体的活化水平(NLRP3、ASC和Caspase1-p20的蛋白表达)。结果野生型小鼠经腹腔注射多柔比星,M型超声心动图显示LVDd增加,EF和FS降低,血清中cTnT、CK和CK-MB水平显著升高,心肌组织肌纤维排列紊乱、心肌细胞肥大和凋亡增加,NLRP3在心肌组织的表达增高。多柔比星可上调心肌组织NLRP3、ASC和Caspase 1-p20的蛋白表达,表明炎性小体的活化。多柔比星联用曲妥珠单抗可进一步增强上述心脏毒性和心肌组织NLRP3的活化,表明NLRP3炎性小体可能介导曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用。相比野生型小鼠组,敲除NLRP3基因可减少曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用,进一步证实NLRP3炎性小体的介导作用。结论曲妥珠单抗通过活化NLRP3炎性小体增强多柔比星所致的心脏毒性。

• 单位
  中南大学湘雅二医院; 中南大学