含大位阻结构的柔性尿酸转运体1(URAT1)抑制剂的设计、合成和生物活性研究

作者：蔡文卿; 刘巍; 张硕; 王建武; 赵桂龙

来源：有机化学, 2017, 37(09): 2303-2314.

• 痛风
• 高尿酸血症
• URAT 1抑制剂
• 构效关系
• lesinurad
• 空间位阻

含柔性萘三唑甲烷结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂1是一类新型的用于痛风和高尿酸血症治疗的强效候选药物.为了进一步研究其构效关系,探究其分子结构中萘环和三唑环之间CH2连接臂上取代基的空间位阻对候选药物1的生物活性的影响,设计并合成了7个含有大位阻结构的化合物2-[(5-溴-4-取代-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]乙酸钠(2a~2g).所设计的化合物使用了1H NMR,13C NMR和HRMS进行了表征,并测试了它们对URAT1的体外抑制活性.结果发现,CH2连接臂上不能容忍其他取代基,因为引入取代基后活性普遍显著降低,且引入取代基后的分子的柔性越差,活性越弱.本研究的结果对URAT1抑制剂的结构设计具有重要的指导作用.

• 单位
  天津药物研究院有限公司; 山东省科学院新材料研究所