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摘要
目的探讨京尼平苷酸(GPA)对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导胆汁淤积模型大鼠的酮洛芬(Ketoprofen,KP)及结合型代谢产物酮洛芬葡萄糖醛酸复合物(KPG)的肝代谢和胆汁排泄的影响及其可能机制。方法将80只SD大鼠随机分为5组,依次为灌胃100、50、25 mg·kg-1·d-1的GPA高、中、低剂量组,ANIT模型组以及空白对照组,给药10 d;在第8天给药后,除空白对照组外,所有大鼠一次性灌胃65 mg·kg-1ANIT诱导肝内胆汁淤积模型;末次给药后,各组静脉注射KP 20 mg·kg-1,以HPLC-UV法测定大鼠血浆、胆汁中KP及其酮洛芬葡萄糖醛酸结合物(S-KPG和R-KPG)含量。检测各组大鼠血清中谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TB)。反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测大鼠肝组织中组成型雄甾烷受体(CAR)、孕烷X受体(PXR)以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(Ugt1a1)mRNA的转录。蛋白质印迹法(WB)检测CAR、PXR、Ugt1a1的蛋白表达情况。结果与空白对照组比较,ANIT模型组大鼠KPG的累计胆汁排泄量显著降低(P <0.01);与ANIT模型组比较,100和50 mg·kg-1·d-1GPA干预组大鼠KPG的累计胆汁排泄量显著提高(P <0.01)。与空白对照组比较,ANIT模型组大鼠血浆中KP曲线下面积AUC0-∞显著增加(P <0.01)、消除半衰期T1/2显著延长(P <0.01);与ANIT模型组比较,100,50 mg·kg-1·d-1GPA干预组大鼠血浆中KP的曲线下面积AUC0-∞显著降低(P <0.01)、消除半衰期T1/2显著缩短(P <0.01)。与ANIT模型组比较,100和50 mg·kg-1·d-1GPA干预组血清中TB、GPT、GOT和TB的含量明显下降(P <0.01),25 mg·kg-1·d-1GPA干预组降低不明显,无统计学意义。GPA能显著增加CAR、PXR、Ugt1a1 mRNA转录和蛋白表达量,与剂量呈正相关。结论 ANIT诱导的胆汁淤积大鼠KPG胆排泄降低,可引起KP的药动学参数的变化。GPA可改善胆汁淤积大鼠对酮洛芬肝代谢和胆汁排泄的影响,有可能是通过调节CAR和PXR对Ugt1a1基因转录和蛋白表达来实现的。
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