基于PBPK-TO模型预测CYP3A4调节剂对卡博替尼PK/PD的影响

作者：江晓泉; 汪国鹏; 刘憬曈; 潘福璐; 森慕黎; 杨文宁; 刘洋^*; 王中健^*

来源：中国药学杂志, 2022, 57(16): 1358-1366.

• 卡博替尼
• 靶点占有率
• PBPK-TO模型
• 药物相互作用
• 蛋白激酶抑制剂

目的 建立卡博替尼的生理药动学及其主要靶点的靶点占有率联用(PBPK-TO)模型，并预测CYP3A4的调节剂(抑制剂和诱导剂)对其PK/PD的影响。方法 通过运用公式和收集参数，建立卡博替尼的PBPK模型，利用文献实测值进行验证，并联合主要靶点的结合、解离速率常数(kon、koff)搭建成PBPK-TO模型；通过结合CYP3A4竞争型抑制剂酮康唑、时间依赖抑制剂地拉韦啶和诱导剂利福平的PBPK模型，研究其对卡博替尼的PK/PD的影响。结果 成功建立了卡博替尼PBPK-TO模型；联合用药时，酮康唑、地拉韦啶和利福平对卡博替尼最大血药浓度(cmax)和激酶靶点的最大靶点占有率(TOmax)均无显著性影响；酮康唑能使卡博替尼血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)增加34%,3个主要靶点的靶点占有率大于60%的持续时间(DTO>60%)均增加30%以上；地拉韦啶能使卡博替尼AUC0-t增加16%,3个主要靶点的DTO>60%均增加20%以上；利福平能使卡博替尼AUC和靶点的DTO>60%减少70%以上。此外，也研究了联合用药时临床合理的剂量调整方案，当单独使用卡博替尼60 mg作为治疗剂量时，与酮康唑联用剂量需要降低至40 mg;与地拉韦啶联用，不需要调整剂量；与利福平联用时，剂量需要增加到80 mg。结论 建立的PBPK-TO模型能较好地预测CYP3A4抑制剂、诱导剂对卡博替尼PK/PD的影响，为药物相互作用模型研究和临床使用剂量调整提供新思路。

• 单位
  北京中医药大学