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摘要
目的 线粒体自噬是细胞内重要的线粒体质量控制机制，线粒体受体NIP3样蛋白X(NIX)具有介导线粒体自噬的功能，但其在精神疾病中的作用尚知之甚少。本研究旨在探讨NIX介导的线粒体自噬在TNF-α诱导小鼠抑郁样行为中的作用及机制。方法 采用内侧前额叶皮质脑区注射TNF-α的方法建立小鼠抑郁症模型，通过分子生物学技术、免疫荧光、透射电镜成像技术，结合基因干预和药理学手段研究NIX对小鼠抑郁样行为的影响和机制。结果 内侧前额叶皮质脑区注射TNF-α抑制内侧前额叶皮质脑区NIX介导的线粒体自噬，诱导小鼠抑郁样行为。特异性敲除内侧前额叶皮层脑区兴奋性神经元NIX基因诱发小鼠抑郁样行为，内侧前额叶皮质脑区过表达NIX基因逆转TNF-α诱导的抑郁样行为。内侧前额叶皮质脑区或体外培养皮质神经元过表达NIX基因减轻TNF-α引起的线粒体自噬抑制，改善线粒体功能，缓解树突棘丢失和突触蛋白减少。ip给予氯胺酮减轻TNF-α引起的突触蛋白丢失，快速改善TNF-α诱导的小鼠抑郁样行为，并激活内侧前额叶皮质脑区NIX介导的线粒体自噬。英夫利昔单抗改善小鼠抑郁样行为，其作用与激活内侧前额叶皮质脑区NIX介导的线粒体自噬密切相关。结论TNF-α通过抑制小鼠内侧前额叶皮质脑区NIX基因表达，引起线粒体自噬受损和损伤线粒体的堆积，导致树突棘丢失，诱导小鼠抑郁样行为。
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单位华中科技大学同济医学院
