Avagacestat抑制破骨细胞形成及溶骨功能改善骨关节炎骨破坏

作者：何佳嘉; 张平; 周薇娜; 江宏兵^*

来源：口腔医学, 2022, 42(09): 774-780.

DOI：10.13591/j.cnki.kqyx.2022.09.002

• Avagacestat
• 关节炎
• 破骨细胞
• 骨吸收

目的 探究γ-分泌酶抑制剂Avagacestat通过抑制破骨细胞的形成及溶骨功能，抑制骨关节炎的进展。方法 提取6周龄C57鼠骨髓细胞诱导为巨噬细胞扩增培养，加入M-CSF及RANKL诱导后通过CCK8测定Avagacestat对该细胞的半数抑制浓度(IC50),设置0、120、240 nmol/L 3种Avagacestat浓度组，对比破骨细胞形成实验、功能实验并检测3组细胞TRAP、C-fos、Cath-K等破骨相关基因的表达。建立LPS诱导关节炎实验动物模型，通过三维骨重建检测软骨下骨溶解情况、通过HE染色及TRAP染色检测破骨细胞分布情况。结果 在24、48、96 h 3个时间点，Avagacestat对破骨细胞的IC50分别为493、426、405 nmol/L。TRAP实验显示Avagacestat抑制破骨细胞形成，骨板骨吸收实验证实Avagacest抑制溶骨功能，且240 nmol/L浓度的Avagacestat对破骨细胞形成及功能的抑制显著高于120 nmol/L;RT-PCR结果提示，加药后溶骨相关基因TRAP、C-fos、Cath-K表达显著下降，差异具有统计学意义。LPS诱导的骨关节炎模型中三维骨重建及TRAP染色都表明破骨细胞数量显著增多、骨溶解增强，而Avagacestat对此有明显的抑制作用，表现为骨密度、骨小梁数量加药后增加、破骨细胞数量加药后减少，差异具有统计学意义。结论 Avagacestat抑制破骨细胞形成、溶骨相关基因表达及溶骨功能，因此可以作为治疗骨关节炎的潜在药物。

• 单位
  南京医科大学附属口腔医院