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摘要
目的肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一种复杂的多因素慢性神经元疾病,TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)在细胞中形成的包涵体是其特征性病理标志,并与其另一个病理特征氧化应激密切相关。本研究探讨了神经保护剂左旋丁苯酞(L-NBP)对突变TDP-43所致的ALS相关损伤的可能保护作用和机制。方法建立了稳定转染TDP-43 M337V突变的NSC-34细胞模型以考察L-NBP对细胞损伤的改善作用,对氧化应激的影响,对线粒体的可能作用,对TDP-43 M337V聚集的改善作用,对DNA损伤的保护作用以及对相应蛋白的调控作用,并探讨其可能的作用机制。结果在转染TDP-43 M337V的小鼠运动神经元细胞模型上,L-NBP浓度依赖地提升细胞的存活率,并显著降低TDP-43 M337V造成的氧化应激,可能与其激活Nrf2/HO-1轴的作用有关。L-NBP对于TDP-43 M337V在胞浆内的聚集也有显著的改善作用,但对泛素-蛋白酶体通路和自噬-溶酶体通路均无明显影响。L-NBP显著升高稳转细胞的线粒体膜电位,并对线粒体片段化有一定改善作用,可能与其降低线粒体分裂蛋白FIS1的表达,并促进融合相关蛋白MFN2的表达有关。结论 L-NBP可能通过激活Nrf2/HO-1抗氧化信号通路抑制细胞内氧化应激和相关损伤,并降低TDP-43 M337V在胞浆内的聚集,改善线粒体片段化,提高膜电位,进而发挥其抗ALS的作用,提示L-NBP可能成为治疗ALS的新策略。
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