组蛋白去乙酰化酶3特异性抑制剂RGFP966通过抑制神经细胞焦亡对创伤性脑损伤产生神经保护作用

作者：徐兰娟; 贾宝辉; 安婷婷; 吴琼; 李向阳; 马轶凡; 丁慧慧; 宋涛; 李丽青; 李成建^*

来源：中华神经医学杂志, 2023, 22(09).

• 创伤性脑损伤
• RGFP966
• 细胞焦亡
• 炎症反应

目的探讨组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)特异性抑制剂RGFP966对创伤性脑损伤(TBI)大鼠早期脑损伤的神经保护作用及其机制。方法将48只SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、TBI组、TBI+溶媒对照组、TBI+RGFP966组, 每组12只。后3组大鼠采用液压冲击脑损伤法建立TBI模型, 其中TBI+RGFP966组于造模后30 min经腹腔注射RGFP966(溶于1%DMSO中, 剂量为10 mg/kg, 2次/d, 共给药3 d), TBI+溶媒对照组同期注射等量DMSO。于造模后第3天, 分别应用改良神经功能缺损评分(mNSS)评估各组大鼠的神经功能, 干湿重法检测各组大鼠损伤侧大脑皮层含水量, 尼氏染色检测各组大鼠损伤侧额叶皮层组织中损伤神经元比例, 免疫组化染色及Western blotting检测各组大鼠损伤侧额叶皮层组织中HDAC3及焦亡相关蛋白表达, ELISA法检测各组大鼠血清中炎性因子含量。结果造模后第3天, 与TBI+溶媒对照组比较, TBI+RGFP966组大鼠mNSS评分[(9.83±0.75)分vs.(6.67±0.82)分]、脑组织含水量[(82.73±0.36)%vs. (80.92±0.66)%]明显下降, 损伤神经元比例[(75.60±7.44)%vs. (55.87±4.10)%]明显下降, HDAC3蛋白表达明显下降(0.67±0.09vs. 0.51±0.07), 乙酰化H3、乙酰化H4蛋白表达明显上升(0.81±0.02vs. 1.22±0.02;0.74±0.01vs. 1.07±0.02), 核因子-κB(NF-κB)(1.20±0.05vs. 0.94±0.04)、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)(0.72±0.02vs. 0.40±0.03)、活性含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1、消皮素D N-末端片段(GSDMD-N)(0.71±0.03vs. 0.52±0.01)蛋白表达明显下降, NF-κB、NLRP3免疫组化染色评分明显下降, 肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-18含量明显下降, 差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 TBI后早期应用RGFP966干预可以减轻神经细胞焦亡和炎症反应, 发挥神经保护作用, 其机制可能与抑制NF-κB/NLRP3/GSDMD通路激活有关。

• 单位
  郑州大学