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摘要
目的观察白藜芦醇通过Wnt信号通路对乳腺癌他莫昔芬疗效的影响。方法使用含有二甲基苯蒽的芝麻油成功构建60只SD乳腺癌大鼠模型(所有大鼠均购自中国医学科学院医学实验动物研究所), 随机数字表法分为6组, 每组各10只。A组为溶栓剂对照组, 给予10 mg/kg二甲基亚砜;B组为白藜芦醇组, 给予10 mg/kg白藜芦醇;C组为他莫昔芬组, 给予0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬;D组为联合用药组, 给予10 mg/kg白藜芦醇联合0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬;E组为Wnt信号通路抑制剂组, 给予10 mg/kg白藜芦醇、0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬联合15 mg/kg的端锚聚合酶抑制剂(IWR)腹腔注射;F组为Wnt信号通路激动剂组, 给予10 mg/kg白藜芦醇、0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬联合2 mg/kg氯化锂。对各组大鼠进行28 d的观察, 比较不同时刻各组大鼠的肿瘤体积、造模后第28天各组大鼠的肿瘤细胞凋亡率及Wnt通路相关蛋白水平。多组间比较采用单因素方差分析。结果成功造模后对各组大鼠进行4周观察, 无1例死亡。造模后第14、21、28天时各组大鼠的肿瘤体积间比较差异有统计学意义(F=6.389、5.182、7.276, P<0.05);E组大鼠的肿瘤体积最小, A组大鼠的肿瘤体积最大, 其中D组和E组大鼠造模后第14、21、28天时的肿瘤体积均小于C组, 且E组小于D组, 差异有统计学意义(F=8.427、6.791、7.921, P<0.05);且F组大鼠造模后第14、21、28天时的肿瘤体积均大于E组, 差异有统计学意义(F=5.182、8.531、8.676, P<0.05)。各组大鼠的标本中均存在原位缺口末端标记法(TUNEL)阳性细胞, 细胞核表现为深浅不同的棕黄色, 且分布不均。A组[(1.32±0.16)%]和B组[(2.24±0.41)%]仅能够观察到少数散落的凋亡肿瘤细胞, 两组间比较差异无统计学意义(F=1.759, P>0.05);C组[(19.09±4.53)%]和F组的肿瘤细胞凋亡率[(21.42±3.68)%]高于A组和B组(F=7.743、5.536, P<0.05), 两组间比较差异无统计学意义(F=2.987、2.051, P>0.05);D组[(27.93±6.69)%]和E组的肿瘤细胞凋亡率[(39.69±6.89)%]明显高于其余4组, 且E组高于D组, 差异有统计学意义(F=6.883、7.037, P<0.05)。A组大鼠的β-连环蛋白(1.25±0.14)、Wnt2水平(1.10±0.30)均高于其他各组, 糖原合成酶激酶3β(GSK3β, 0.20±0.05)、磷酸化GSK3β(p-GSK3β, 0.25±0.07)、Lef1水平(0.17±0.03)均低于其他各组;E组大鼠的β-连环蛋白(0.40±0.06)、Wnt2水平(0.30±0.11)均低于其他各组, GSK3β(0.89±0.04)、p-GSK3β(0.97±0.06)、Lef1水平(0.82±0.06)均高于其他各组;且E组大鼠的β-连环蛋白、Wnt2水平均低于D组和F组, 且D组低于F组, GSK3β、p-GSK3β、Lef1水平均高于D组和F组, 且D组高于F组, 差异有统计学意义(F=7.627, P<0.05)。结论白藜芦醇可降低β-连环蛋白、Wnt2的表达, 提升GSK3β、p-GSK3β、Lef1的表达, 抑制Wnt信号通路, 提高他莫昔芬的抗肿瘤效果。
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单位黄淮学院; 郑州大学第一附属医院; 驻马店市中心医院
