铁蛋白自噬抑制调控低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖

作者：印承杨; 陈德伟; 张二龙; 徐刚; 高钰琪^*

来源：陆军军医大学学报, 2023, 45(12): 1249-1258.

DOI：10.16016/j.2097-0927.202303076

• 低氧性肺动脉高压
• 铁蛋白自噬
• 肺动脉平滑肌细胞
• 铁稳态
• 细胞增殖

目的 探究低氧诱导小鼠肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)游离铁减少的机制及其在PASMCs增殖和肺血管重塑中的作用。方法 (1)体外培养原代小鼠PASMCs,分为常氧组(C)、常氧柠檬酸铁铵组(C+FAC)、常氧雷帕霉素组(C+R)、低氧组(H)、低氧柠檬酸铁铵组(H+FAC)、低氧雷帕霉素组(H+R)。C组、C+FAC组和C+R组置于常氧(21%O2)环境中培养48 h, H组、H+FAC组和H+R组置于低氧(1%O2)环境中培养48 h。C+FAC组和H+FAC组使用柠檬酸铁铵(ferric ammonium citrate, FAC)处理，C+R组和H+R组使用雷帕霉素(rapamycin)处理。检测各组细胞增殖情况，细胞内游离铁含量，铁调节蛋白(iron regulatory proteins, IRPs)、转铁蛋白受体(transferrin receptor, TFR)、铁转运蛋白(ferroportin, FPN)和铁蛋白重链(ferritin heavy chain, FTH)等铁稳态调节蛋白表达水平。(2)将24只C57/BL6N小鼠(雄性，6周龄，体质量18～22 g)分4组：常氧组(C-4W)、常氧高铁饮食组(C+HID-4W)、低氧组(H-4W)和低氧高铁饮食组(H+HID-4W)(n=6);H-4W组与H+HID-4W组置于模拟海拔5 000 m低压低氧环境中4周。检测各组小鼠右心功能，右心室收缩压，以及肺血管重塑变化。结果 与C组相比，H组PASMCs增殖活性显著增强(P<0.01),细胞内游离铁含量显著减少(P<0.01),FTH的蛋白水平显著上调(P<0.01)。与H组相比，H+FAC组PASMCs内游离铁含量显著增加(P<0.01),细胞增殖活性显著降低(P<0.01)。与H组相比，H+R组PASMCs内游离铁含量显著增加(P<0.01),细胞增殖活性显著降低(P<0.05),FTH的蛋白水平显著降低(P<0.05)。与H-4W组相比，H+HID-4W组小鼠的右心功能显著改善(P<0.01),右心室收缩压显著降低(P<0.05),右心肥厚显著减轻(P<0.01),肺动脉增厚显著抑制(P<0.01)。结论 低氧通过抑制铁蛋白自噬途径，介导游离铁减少，进而促进PASMCs增殖以及肺动脉重塑。

• 单位
  中国人民解放军陆军军医大学; 第三军医大学