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摘要
作为内源性凝血途径中的凝血因子, FXIa因子是开发抗血栓药物有效和安全的靶点。迄今为止,已经有多类小分子FXIa抑制剂被报道,其中几个正处于临床试验中,但没有药物获批。本文选择了我们课题组报道的一个高活性高选择性但水溶性较差的FXIa抑制剂作为先导化合物,以进一步提高对FXIa的活性、选择性和物理化学性质。基于结构的药物设计以及构效关系研究发现了LY8、LY17和LY25三个化合物,它们在保持了很好的选择性的同时,提高了对FXIa的抑制作用。同时, LY8还表现出显著改善的水溶性,为进一步开发安全有效的抗凝血药物奠定了基础。
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