血管平滑肌细胞过表达人EP4受体改善血管紧张素Ⅱ诱导的高血压

作者：徐虎; 王赛仑; 包成朕; 叶兰; 管又飞; 张晓燕^*

来源：生理学报, 2021, 73(04): 597-605.

DOI：10.13294/j.aps.2021.0056

• 前列腺素E2
• EP4受体
• 血管平滑肌细胞
• 高血压

前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)在心血管系统中具有重要的调节作用,PGE2通过G蛋白耦联受体(EP1、EP2、EP3、EP4)参与机体血压的稳态维持。本文旨在利用血管平滑肌细胞特异性人EP4转基因小鼠(VSMC-hEP4 Tg)研究血管平滑肌细胞过表达人EP4受体对小鼠血压的作用及机制。通过转基因技术构建VSMC-hEP4 Tg小鼠并进行鉴定;使用尾套法测定小鼠在基础状态及高、低盐饮食条件下的血压水平;在小鼠背部皮下埋置血管紧张素Ⅱ (angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)缓释泵后检测其血压变化;颈动脉插管法测量小鼠血压对Ang Ⅱ静脉灌注的急性反应以及两种EP4特异性激动剂(CAY10580和CAY10598,0.5 mg/kg)对小鼠血压的影响;使用血管张力仪测定小鼠肠系膜动脉血管环对Ang Ⅱ诱导的血管收缩力;运用Western blot检测EP4特异性激动剂PGE1-OH对Ang Ⅱ诱导的肌球蛋白磷酸酶靶亚基1 (myosin phosphatase target subunit 1, MYPT1)磷酸化的作用。结果显示:与野生型(wild type, WT)小鼠相比,VSMC-hEP4 Tg小鼠基础血压明显较低,在高、低盐饮食条件下其血压均保持较低水平;VSMC-h EP4 Tg小鼠的血压在Ang Ⅱ缓释给药及静脉灌注后均显著低于WT小鼠,其肠系膜血管环对Ang Ⅱ的反应性也明显下降。此外,CAY10580和CAY10598均能使WT小鼠血压显著降低。进一步研究发现,PGE1-OH可抑制肠系膜动脉中Ang Ⅱ介导的MYPT1 Thr696位点的磷酸化。以上结果表明,血管平滑肌细胞特异性过表达人EP4基因可显著降低小鼠基础血压,并能减轻Ang Ⅱ诱导高血压的发生,其机制可能与EP4抑制Ang Ⅱ的信号通路有关,提示基于EP4特异性的长效激动剂的开发可能在高血压防治中有重要价值。

• 单位
  大连医科大学; 华东师范大学