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摘要
背景与目的：乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，化疗是乳腺癌最重要的治疗方式之一，最近的研究表明，化疗可能通过增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力来发挥抗肿瘤效应。因此，本研究通过生物信息学分析明确乳腺癌患者新辅助化疗(NAC)前后肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)及相关基因的变化，评估NAC对乳腺癌患者免疫影响。方法：GEO数据库输入“Breast Cancer”，“TAMs”，“Chemotherapy”进行检索，选择人乳腺癌组织的GSE134600数据集进行分析。通过R包(limma函数)筛选乳腺癌患者NAC前后组织样本中差异表达基因(DEGs)。对所有DEGs进行GO功能富集和KEGG通路分析。通过Cytoscape软件对DEGs进行蛋白互作网络可视化，并筛选关键核心基因，通过c Bio Portal对10个关键基因进行突变分析。使用R包(CIBERSORT)对GSE134600数据中的免疫细胞分布及相关性进行评估。结果：鉴定出751个乳腺癌NAC前后DEGs (409个上调基因和342个下调基因)。通过GO富集分析DEGs的生物过程(BP)、细胞组分(CC)和分子功能(MF)。在BP中主要富集在I型干扰素(IFN-I)信号通路/病毒应答与防御和病毒生命周期方面；在CC中主要富集在细胞膜的外在成分和细胞膜的细胞质侧方面；在MF中主要富集在细胞因子受体结合、双链RNA结合和脂肽结合方面。KEGG通路富集分析中，DEGs主要富集在甲型H1N1流感、麻疹、丙型肝炎、冠状病毒病COVID-19、NF-κB信号通路、EBV病毒感染、NOD样受体信号通路和阿米巴病信号通路。通过Cyto Hubba插件筛选出乳腺癌NAC前后TAMs相互作用程度最高的前10个关键基因：IFIT1、ISG15、MX1、MX2、IRF7、RSAD2、IFIT3、IFI35、IFI6、IFITM1。多组学分析发现IFIT1、MX1和MX2主要发生缺失突变，IFIT1主要发生基因深度删除，而MX1和MX2主要发生基因扩增。NAC后乳腺癌组织中M0巨噬细胞、CD8+T细胞及M2巨噬细胞含量减少，M0巨噬细胞与记忆性B细胞成正相关(r=0.64)，与未活化的CD4+记忆性T细胞呈负相关(r=-0.66)。结论：所发现的乳腺癌患者NAC前后TAMs相关的DEGs与干扰素信号通路密切相关，提示干扰素信号通路在NAC可能通过改变TAMs而发挥重要作用。同时NAC前后M0巨噬细胞发生明显改变，提示化疗可能通过改变M0巨噬细胞分布及免疫功能调节对肿瘤的免疫应答。
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