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摘要
目的探讨糖尿病高血压大鼠(DSHR)的肾内小动脉(IRSAs)的重构及替米沙坦对IRSAs重构的影响。方法 40只12周自发性高血压大鼠(SHR)随机分成4组,SHR对照组、DSHR组、高剂量治疗组、低剂量治疗组,每组10只。同时20只12周龄、性别配对的京都威斯特(WKY)大鼠随机分2组,一组为正常对照组(WKY组),一组制成DWKY组,各组均为10只。低剂量治疗组、高剂量治疗组为SHR雄性大鼠STZ建模后,分别给予替米沙坦灌胃。其余仅给予蒸馏水灌胃。DSHR组及DWKY组仅注射链脲佐菌素(STZ)建模。8周后终止实验。取左侧肾脏经苏木素-伊红(HE)、苦味酸-天狼猩红(Sirius-red)、弹力纤维和胶原纤维双重染色(P/VB法),IRSAs按血管外径大小分2049μm组、5099μm组、100200μm组,计算机辅助成像系统计算各组IRSAs血管壁面积(WA)、血管壁厚(WT)、血管腔径(ID)及壁腔比(WT/ID)。各组切片以α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、鼠抗人巨噬细胞单克隆抗体(ED1)、Ⅲ型胶原(COLⅢ)抗体免疫组化染色,ED1阳性细胞计数,COLⅢ光密度IOD比较。原位末端标记(TUNEL)检测IRSAs血管壁细胞凋亡、增殖细胞核抗原PCNA免疫组化评估IRSAs血管壁细胞增殖,分别计算凋亡指数(AI)和增殖指数(PI)。结果 1与WKY组比较,DWKY组血管WT增加,ID明显减小,差异有统计学意义(P均<0.05)。外径5099μm组与100200μm组的IRSAs重构相似,但5099μm组WT/ID增加更为显著。与DWKY组和SHR组比较,DSHR组WT、WA、WT/ID均升高,差异有统计学意义(P均<0.05)。替米沙坦干预8周,高剂量治疗组和低剂量治疗组WT、WT/ID及WA均较DSHR组明显改善,差异有统计学意义(P均<0.05)。2SHR组和DWKY组血管PCNA阳性率比WKY组增高;与DSHR组比较,高剂量治疗组和低剂量治疗组PI均显著降低,但二者阳性差异有统计学意义(P<0.01)。高血压合并糖尿病时细胞PCNA阳性较单一糖尿病或高血压明显,虽然无论高剂量还是低剂量替米沙坦治疗8周均能明显减少血管壁PCNA阳性细胞数,但前者作用更为明显。3与WKY组比较,DSHR组、SHR组、DWKY组IRSAs中膜凋亡细胞指数减少,差异有显著统计学意义(P均<0.01)。4肾小球数目:与WKY组比较,DWKY组肾小球数目明显减少[(423.8±37.4)个vs.(338.7±40.5)个],差异有显著统计学意义(P均<0.01),SHR组未见肾小球明显减少。DSHR组较DWKY组肾小球减少[(301.4±35.2)个vs.(338.7±40.5)个],差异有统计学意义(P<0.05)。5血管外膜及周围COLⅢ光密度(IOD):与WKY组比较,SHR组和DWKY组血管外膜COLⅢ组化染色IOD值增加,差异有统计学意义(P均<0.05);与SHR组及DWKY组比较,DSHR外膜及血管周围COLⅢ组化染色IOD值增加,差异有统计学意义(P均<0.05)。高剂量治疗组较DSHR组IOD值显著减少,差异有统计学意义(P<0.01)。6替米沙坦治疗对DSHR的影响:高剂量替米沙坦能降低血压,低剂量不影响大鼠血压。治疗组能够减轻WT、WA、WT/ID增加、减少中膜细胞增殖,减轻肾小球减少及减少COLⅢ过度沉积,高剂量治疗组作用较低剂量治疗组明显。结论 1DWKY、SHR、DSHR的IRSAs均发生明显重构,以DSHR重构最为显著。2RSAs重构的细胞学机制主要与中膜VSMC的增殖、凋亡失衡和COLⅢ过度沉积有关。3高剂量与低剂量替米沙坦治疗均能减轻IRSAs重构,高剂量更为有效。替米沙坦减轻血管重构(VR)可能与改善增殖凋亡平衡等作用有关。
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单位驻马店市中心医院; 福建医科大学附属协和医院
