磷酸二酯酶4介导的细胞信号通路与帕金森病

作者：徐江平

来源：神经药理学报, 2019, Z1: 70-71.

• 帕金森病
• PDE
• 磷酸二酯酶
• 细胞信号通路

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)又名震颤麻痹,是仅次于阿尔茨海默病最常见的神经变性疾病,是一种慢性进展性疾病。PD可导致患者运动受限,工作能力、生活质量严重受影响,晚期患者卧床,给个人、家庭、社会带来沉重负担。PD的主要病理特征以选择性脑黑质多巴胺能神经元丧失,纹状体多巴胺含量显著减少以及黑质和蓝斑存在Lewy小体为其显著特点。针对帕金森病的病理发病机制,现在对PD患者的主要治疗手段为多巴胺替代治疗,虽有几种具有神经修饰作用的药物,但尚未建立疾病修饰或神经保护疗法,且针对PD病人运动症状的治疗药物存在着诸多不良反应,如剂末现象、异动症、冲动控制障碍、恶心及精神症状等。研究表明,细胞内第二信使可以增强、分化和整合获得的信息并传递给对应的效应器发挥特定的生理功能。针对脑内的多巴胺相关细胞信号通路中,显得尤为重要的是作为其第二信使的环磷酸腺苷酸(cAMP),基底神经节与运动控制密切相关,也与多巴胺相关通路有直接的联系,作为cAMP特异性水解酶的PDE4在基底神经节则有高度表达,而cAMP作为多巴胺受体主要的第二信使。因此,通过对脑内PDE4水平的有效调控来达到调控cAMP水平的目的,进而影响多巴胺相关通路,确定新的治疗PD靶点PDE4,并研发新型药物,为治疗PD开辟新的治疗策略。抑制PDE4可通过cAMP/PKA和cAMP/Epac等相关通路及下游的细胞信号级联反应来增强多巴胺能神经元功能、改善多巴胺信号传导、增加神经营养因子的释放、降低氧化态多巴胺水平、降低α-突触核蛋白的水平、影响机体自噬水平等,进而对PD病理发展过程发挥调控作用来改善PD相关症状。PDE4作为治疗PD的潜在靶点具有很好的应用前景。

• 单位
  中心实验室; 南方医科大学