快速老化模型小鼠海马囊泡谷氨酸转运体表达与兴奋性毒性关系的研究

作者：王静; 程肖蕊; 周文霞; 张永祥

来源：神经药理学报, 2018, 8(02): 46-47.

• 阿尔茨海默病
• 囊泡谷氨酸转运体
• 谷氨酸
• 突触后受体

目的:已有研究表明,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制与谷氨酸兴奋性毒性有关,囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporters,VGLUTs)位于谷氨酸能突触前神经元的囊泡膜上,特异地将细胞质中的谷氨酸转运进突触囊泡,其在囊泡膜上的数量以及囊泡外胞质中的谷氨酸浓度,决定了其转运谷氨酸进入囊泡的速度和囊泡的填充程度。然而,在AD病人大脑皮层中VGLUT1与VGLUT2显著减少,但是却存在严重的谷氨酸(glutamic acid,Glu)兴奋性毒性这一矛盾现象。本研究的目的是采用AD动物模型探讨VGLUTs减少但却存在谷氨酸兴奋性毒性的可能原因。方法:采用微透析技术,采集快速老化模型小鼠SAMP8及其对照SAMR1海马部位组织间液,通过HPLC电化学方法检测氨基酸类神经递质的含量。采用Western Blot方法,检测海马中VGLUT1和VGLUT2的表达,并检测降解VGLUTs的酶calpain、caspase3的表达及Glu作用的突触后受体NMDA、AMPA的表达情况,同时检测高亲和力谷氨酸转运体EAAT1/2、谷氨酰胺酶、谷氨酰胺合酶,以及谷氨酰胺转运相关的SN1、SAT1的表达。结果:与SAMR1相比,SAMP8小鼠海马部位VGLUT1/2表达降低,海马组织间液Glu升高。一方面,位于星形胶质细胞上的Glu转运体EAAT1和EAAT2表达降低,另一方面,突触后膜上NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2C、NMDAR2D的表达降低,AMPA2表达升高,提示可能是由于这两个方面的因素导致了突触间隙Glu浓度过高,造成了兴奋性毒性。在SAMP8小鼠海马部位,谷氨酰胺合酶和谷氨酰胺酶降低,转运谷氨酰胺的转运体SN1降低、SAT1升高,提示这可能会导致胞质中Glu减少,从而反馈调节VGLUTs的表达降低,同时,降解VGLUT1/2的酶caspase3表达增加,两者最终导致了SAMP8小鼠海马中VGLUTs减少。结论:AD动物模型SAMP8海马中VGLUTs减少而Glu增多,其可能原因是降解VGLUT1/2的酶增多和胞质中Glu减少,同时突触后Glu受体和EAAT1/2表达降低。

• 单位
  药物研究所