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摘要
目的观察氟非尼酮(AKF-PD)对糖尿病肾病模型db/db小鼠的疗效,并初步探讨其可能的作用机制。方法 (1)14只野生型8周龄小鼠为正常对照组。42只8周龄db/db小鼠采用完全随机的方法分为模型组、AKF-PD(250 mg·kg-1·d-1)治疗组及氯沙坦(20 mg·kg-1·d-1)治疗组,每组14只,雌雄各半。从10周龄起治疗组分别给予相应剂量的药物连续灌胃18周,正常组及模型组给予等量药物溶媒(0.5%羧甲基纤维素钠)灌胃。尾静脉采血测血糖,ELISA测定24 h尿白蛋白量,PAS染色观察各组小鼠肾脏组织病理改变,免疫组织化学检测Ⅳ型胶原及纤连蛋白(FN)在肾组织的表达。(2)体外培养小鼠肾小球系膜细胞(MES-13),分为正常糖组(5.5 mmol/L葡萄糖)、高渗组(5.5 mmol/L葡萄糖+19.5 mmol/L甘露醇)、高糖组(25.0 mmol/L葡萄糖)、AKF-PD组(25.0 mmol/L葡萄糖+400 mg/L AKF-PD)及氯沙坦组(25.0mmol/L葡萄糖+2μmol/L氯沙坦)。药物作用72h后,实时定量PCR检测细胞Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA的表达,ELISA检测细胞培养液上清中的TGF-β1蛋白含量。结果 (1)与野生型小鼠比较,db/db小鼠体型肥胖,血糖明显升高,伴有大量白蛋白尿,发生肾小球肥大、系膜区扩张等病理改变,肾小球硬化指数升高(P<0.01),肾组织Ⅳ型胶原和FN表达均增加(均P<0.01);与db/db小鼠比较,AKF-PD及氯沙坦治疗组小鼠24 h尿白蛋白量降低(均P<0.01),肾小球肥大及系膜区扩张减轻,肾小球硬化指数降低(均P<0.01),肾组织中Ⅳ型胶原及FN的表达减少(均P<0.01)。(2)与正常糖组比较,高糖组小鼠肾小球系膜细胞Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原mRNA表达及TGF-β1 mRNA和蛋白表达均升高(均P<0.01)。与高糖组比较,AKF-PD组、氯沙坦组小鼠肾小球系膜细胞Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原mRNA表达,及TGF-β1mRNA和蛋白表达均降低(均P<0.05)。结论 AKF-PD可能通过作用于肾小球系膜细胞,减少TGF-β1的表达,减少胶原合成,从而抑制db/db小鼠肾纤维化。
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单位中南大学湘雅医院; 辽宁医学院附属第一医院
