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摘要
目的 探讨γ-分泌酶抑制剂DAPT对尿酸诱导大鼠肾脏损伤中的作用及其机制。方法 21只雄性SD大鼠随机分为正常对照组（control,n=7）、高尿酸模型组（OA+UA,n=7）、DAPT治疗组（OA+UA+DAPT,n=7）。OA+UA组予2%氧嗪酸2.5 mL/100 g灌胃，3次/d，同时予0.1 mmol/L尿酸饮水，OA+UA+DAPT组在造模的同时每天予γ-分泌酶抑制剂DAPT500μg/100 g腹腔注射。对照组给予正常食物，腹腔注射等量生理盐水，模型建立8周时处死大鼠。用HE、Masson染色分析肾脏病理形态学变化，qRT-PCR、Western blot检测Notch信号通路Notch1/Jagged1/Hes1、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和a平滑肌肌动蛋白（a-smooth muscle actin,a-SMA）的mRNA和蛋白表达水平，并用免疫组化观察上述指标在大鼠肾脏的定位。结果 与对照组相比，OA+UA组HE染色发现部分肾小管上皮细胞肿胀、脂肪变性、部分肾小管上皮细胞脱落，管腔扩张变形，部分肾小管萎缩，可见褐色针状放射状尿酸盐结晶。Masson染色肾小管间质可见明显波浪状的胶原纤维呈亮绿色沉积。Notch1/Jagged1/Hes1、TGF-β1和α-SMA表达水平明显增加。DAPT治疗后大鼠肾脏病理损伤较模型组的改变减轻，肾脏间质纤维化减少，Notch1/Jagged1/Hes1表达水平下调，同时TGF-β1和α-SMA表达减少。结论Notch信号通路抑制剂DAPT可以延缓高尿酸引起的大鼠慢性肾病损伤。
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