科研之友
微信
新浪微博
Facebook
分享链接
摘要
采用LC-MS/MS法研究16种具有P-gp抑制作用的上市药物对吉非替尼口服生物利用度和脑通透性的影响。对照组ICR小鼠灌胃给予CMC-Na混悬液和吉非替尼混悬液,抑制剂组ICR小鼠分别灌胃给予16种上市药物混悬液和吉非替尼混悬液,血浆样品和脑匀浆样品经乙腈沉淀后,用LC-MS/MS法测定药物浓度。结果发现16种药物中利托那韦能够明显增加吉非替尼的口服生物利用度,吉非替尼血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增加了2倍,同时增加了吉非替尼的脑暴露量,但是没有增加吉非替尼的脑通透性;部分其他药物也能增加吉非替尼的血浆AUC,不能增加吉非替尼的脑通透性;游离分数校正脑浓度发现对照组和给予利托那韦后,脑内游离药物浓度均不能达到体外抑制非小细胞肺癌(NSCLC)细胞生长的IC50。本研究结果表明,临床剂量的16种具有P-gp抑制作用的上市药物虽然能够增加吉非替尼的口服生物利用度,但是不能特异性提高脑组织暴露量,需要研发特异性更强和更安全的P-gp抑制剂;用脑部药物游离分数校正脑浓度后,临床前研究发现脑暴露量不足可能是吉非替尼治疗脑转移疗效不理想的原因之一。
- 单位
