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摘要
目的通过观察双靶向配体化力达霉素(DTLL)的急性和亚急性毒性,获得DTLL的半数致死剂量(LD50)、最大耐受剂量和相关生理病理等指标,为其安全性评价提供毒理学依据,为其临床应用研究奠定基础。方法①急性毒性试验:60只雌性各半的昆明小鼠按体质量随机分为正常对照组及DTLL 1.44,2.05,2.93,4.19和5.99 mg·m-2,24 h内经尾静脉单次注射给予DTLL,分别于第3,7和14天测定小鼠体质量,观察并记录小鼠给药后的毒性反应和死亡情况。②亚急性毒性试验:120只雌性各半的SD大鼠随机分为正常对照组及DTLL 61,122和245μg·m-2组,尾静脉注射给予DTLL,每周给药1次,共给药4周,停药后恢复4周。每周检测大鼠体质量和摄食量。分别于第28和56天取血液、尿液和主要脏器组织,用Konelab PRIME 30全自动生化分析仪和尿液分析质控仪检测血液和尿液生化指标,同时用HE染色组织切片,观察其病理变化。结果①急性毒性试验:DTLL单次给药对昆明小鼠LD50为2.45 mg·m-2,DTLL>2.05 mg·m-2组小鼠体质量下降(P<0.05),出现行动迟缓和眼睑闭合等症状,并有小鼠陆续死亡。组织学检查显示,小鼠有不同程度的脾萎缩、髓外造血和肝、肾细胞坏死。②亚急性毒性试验:SD大鼠经尾静脉注射DTLL,28 d重复给药后计算所得最大耐受剂量为122μg·m-2,DTLL 61,122和245μg·m-2组大鼠体质量降低(P<0.05)、摄食量减少(P<0.05);245μg·m-2组停药后,谷丙转氨酶(P<0.01)和谷草转氨酶活性升高(P<0.05)。组织病理观察显示,245μg·m-2组大鼠出现肝细胞病变、脾生发中心增大、肺炎症细胞浸润和肾小管嗜酸性病变等。结论DTLL可产生延迟性肝、肾毒性,并可能引起免疫抑制和造血功能障碍,其毒性作用的靶器官主要为肝、肾、脾和肺。
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单位中国辐射防护研究院; 中国医学科学院医药生物技术研究所; 生命科学学院; 华北理工大学
