瑞卢戈利的合成工艺

作者：李敏; 洪碧波; 陈寅波; 胡亮; 刘相奎^*

来源：中国医药工业杂志, 2022, 53(07): 962-968.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2022.07.005

• 瑞卢戈利
• 促性腺激素释放激素拮抗剂
• 合成工艺

以4-硝基苯基乙酸(5)和乙酸酐反应得1-(4-硝基苯基)丙酮(6)，6先后与氰乙酸乙酯、硫经缩合、环合得2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(7)，7经氯甲酸丁酯酰化得2-丁氧基酰胺基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-噻吩-3-甲酸乙酯(8)，8经2,6-二氟苄氯取代得2-[(2,6-二氟苄基)丁氧基酰胺基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(9)，9与N-溴代丁二酰亚胺溴化，再经二甲胺取代得2-[(2,6-二氟苄基)丁氧基酰胺基]-4-二甲胺基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(11)，11经氢氧化钾水解得2-[(2,6-二氟苄基)丁氧基酰胺基]-4-二甲胺基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(12)，12与3-氨基-6-甲氧基哒嗪缩合，再经甲醇钠环合得1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14)，14经钯炭加氢还原得6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15)，最后15经氯甲酸苯酯取代，再与甲氧氨盐酸盐反应得瑞卢戈利，总收率为22.9%(以5计)。

• 单位
  创新药物与制药工艺国家重点实验室; 中国医药工业研究总院