新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

作者：姚阳阳; 刘晓宇; 杨飞龙; 杨颖; 袁天翊; 方莲花; 杜冠华; 焦晓臻; 谢平

来源：有机化学, 2018, 38(04): 871-882.

• Rho相关激酶
• 心脑血管疾病
• 四氢嘧啶-2-酮类衍生物
• 抑制剂

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,~(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L~(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L~(-1).

• 单位
  药物研究所; 北京协和医学院; 天然药物活性物质与功能国家重点实验室; 中国医学科学院