新型M5胆碱受体选择性拮抗剂的发现及药理活性研究

作者：李苗苗; 黄辰; 季培逸; 赵兰雪; 徐见容; 唐德伟^*; 王昊^*

来源：现代生物医学进展, 2020, 20(12): 2207-2257.

DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2020.12.002

• M5胆碱受体
• 拮抗剂
• 药理活性
• 亚型选择性
• 虚拟筛选

目的:选择性拮抗M5胆碱受体可成为治疗药物成瘾的新途径,本文旨在利用虚拟筛选、结构优化、分子与细胞水平的药理活性评价,以期获得新型M5胆碱受体选择性拮抗剂。方法:通过虚拟筛选获得具有新型骨架的候选化合物,以该结构为基础进行结构优化;利用放射配基实验对系列化合物进行活性测定;进一步评价其亲和力对各胆碱受体亚型的选择性,并利用细胞内钙离子释放实验评价其拮抗活性。结果:通过虚拟筛选得到具有新型骨架的M5胆碱受体拮抗剂WXY-1-1,对其进行三轮结构优化共合成20个化合物;放射配基实验表明,其中化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有亚微摩尔级亲和力(Ki=0.7μM)且具有亚型选择性(高出其他4个亚型9-35倍);钙流实验表明,化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有拮抗活性(IC50=6.1μM)。结论:通过虚拟筛选、结构优化以及药理活性评价,获得具有新骨架的M5胆碱受体选择性拮抗剂,为后续药物开发提供了新的先导结构。

• 单位
  上海健康医学院; 上海交通大学; 上海交通大学医学院附属仁济医院