小檗碱通过挟持药物外排泵Mdr1p逆转白色念珠菌的多药耐药（英文）

作者：童垚俊^*; 张敬宇; 孙诺; 王湘铭; 危期; 张钰; 黄韧; 普颖颖; 代焕琴; 任彪; 裴刚; 宋福行; 朱国良; 王馨叶; 夏雪奎; 陈相因; 蒋岚; 王申林; 欧阳立明; 谢宁; 张部昌; 姜远英; 刘雪婷; Richard Calderone; 白凡^*; 张立新^*; Gil Alterovitzk

来源：Science Bulletin, 2021, 66(18): 1895-1905.

• Candida albicans
• Berberine
• Multidrug-resistance
• Drug excretion transporter
• Mitochondria

药物外排泵的过量表达是病原微生物产生多药耐药(MDR)的重要原因之一.逆转药物外排泵的功能有望对抗多药耐药问题.在能危及人类生命的真菌病原菌白色念珠菌中,主要易化子超家族(MFS)类型转运蛋白Mdr1p能非特异性地向细胞外转运很多结构上不相关的抗真菌化合物,从而导致了白色念珠菌的多药耐药.本研究报道了一个有悖过往认知的案例:一个天然产物小檗碱不仅不会被白色念珠菌Mdr1p外排,而且还能特异性地挟持过表达的Mdr1p把自己运输进细胞.进一步研究发现,进入白色念珠菌细胞后的小檗碱能够在线粒体中积累,通过破坏线粒体膜电势和线粒体复合物I引起线粒体功能紊乱,从而杀死Mdr1p过表达的多药耐药白色念珠菌.在用Mdr1p过表达的白色念珠菌小鼠感染模型中,小檗碱治疗组小鼠的平均存活时间(MST)得到了显著延长.本研究提示找寻药物外排泵的逆转剂可能为如何克服多药耐药问题提供了一个新的思路.

• 单位
  中国人民解放军第二军医大学; 生物反应器工程国家重点实验室; 真菌学国家重点实验室; 安徽大学; 华东理工大学; 北京大学