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摘要
目的 考察国内达肝素钠注射液的质量现状及存在问题，对现行质量标准的科学性及检验方法进行研究，为安全监管提供参考。方法 对达肝素钠注射液进行国家评价性抽验，生产企业分别为常州千红生化制药股份有限公司、河北常山生化药业股份有限公司、南京健友生化制药股份有限公司、辉瑞制药有限公司。采用法定标准方法和探索性研究方法对抽验样品进行检验，对检验结果进行统计分析。建立并完善了多个检验方法：宽分布标样法测定相对分子质量与相对分子质量分布；采用全自动血凝仪终点法及动力学法测定抗Xa因子和抗IIa因子效价；阴离子交换色谱法检查有关物质和游离硫酸根；细菌内毒素检查；拉曼光谱快检模型。结果 4个厂家40批样品法定检验及探索性研究检验合格率为100%，产品质量较好。质量标准中存在的主要问题是：企业注册标准相对分子质量测定方法不够合理，使用的相对分子质量对照品为已经淘汰的欧洲药典对照品或美国的依诺肝素钠相对分子质量对照品，实验操作复杂，计算误差大；没有对降解杂质游离硫酸盐进行控制。产品质量上的主要问题是：与原研产品相比，国产达肝素钠重均相对分子质量及大于8 000的级分控制的比较好，但重均相对分子质量小于3 000的级分与原研产品（9.0%～10.0%）相比占比较高，为11.0%～13.0%，该项目限度为“不得过13.0%”；抗Xa因子效价国产达肝素钠控制较好，原研企业在标准中还规定了抗IIa因子效价范围，有部分国产厂家产品抗IIa效价偏高，因此抗Xa因子与抗IIa因子效价比偏低；游离硫酸盐为降解杂质，虽然企业注射液标准中没有规定，但所有厂家产品的检测结果均较低，小于0.02%，符合要求；原研产品没有检出硫酸皮肤素，国内产品均检出，但均小于2.0%，符合要求。结论 国产低分子肝素按生产工艺分类审批后，产品质量大幅提高，但目前的企业注册标准由于审批年代较早，质控项目与方法较为落后，应尽快建立统一的国家标准，进一步提高我国低分子肝素类产品质控水平与质量。
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单位中国食品药品检定研究院
