替米沙坦衍生物Tek-1的体内外药理学作用研究

作者：孙德佳; 刘越; 王勃; 李锦

来源：国际药学研究杂志, 2016, 43(02): 319-324.

DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2016.02.022

• 血管紧张素
• 替米沙坦
• 血管紧张素ⅡⅠ型受体
• 过氧化物酶增殖激活物受体γ

目的研究全新结构的替米沙坦衍生物Tek-1是否具有阻断血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)Ⅰ型受体(angiotensinⅡtypeⅠreceptor,AT1)和激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)的双重特性,并在自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensiverat Rat,SHR)上观察Tek-1对血压的影响。方法采用[3H]-ANGⅡ放射性受体配体结合实验,研究Tek-1与大鼠原代血管平滑肌细胞的AT1受体的亲和力;采用荧光素酶报告基因检测方法,研究Tek-1对PPARγ的激动活性;采用细胞内钙流动检测方法,研究Tek-1对ANGⅡ激动AT1受体的拮抗效应;采用SHR模型,评价Tek-1的体内降压效应。结果 Tek-1和替米沙坦对AT1受体均具有较高亲和力,Ki值分别为2.3×10-10和1.1×10-9mol/L;0.110μmol/L Tek-1和替米沙坦均能浓度依赖地激活PPARγ,10μmol/L Tek-1对荧光素酶的诱导倍数高于替米沙坦,分别为1.56±0.08和1.39±0.14倍;0.01281μmol/L Tek-1能浓度依赖地拮抗ANGⅡ诱导的细胞内钙流增加,IC50值为1.02±0.1 nmol/L;替米沙坦低、高剂量组(5和10 mg/kg,1次/d)和Tek-1低、中、高剂量组(1、5和10 mg/kg,1次/d)连续1周灌胃给药。与给药前基础血压相比,替米沙坦低、高剂量组显著降低SHR的收缩压(P<0.01)和舒张压(P<0.05);Tek-1低、中、高剂量组显著降低SHR的收缩压(P<0.05),Tek-1高剂量组能显著降低SHR的舒张压(P<0.05)。结论 Tek-1具有拮抗AT1受体和部分激活PPARγ受体的双重作用,能显著降低SHR的收缩压和舒张压。

• 单位
  军事医学科学院毒物药物研究所