阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成新工艺

作者：鲍广龙; 张乃华; 张立; 朱安国; 张贵民^*

来源：中国医药工业杂志, 2022, 53(04): 477-480.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2022.04.007

• 阿加曲班
• 凝血酶抑制剂
• (2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
• 中间体
• 合成工艺

该文报道了新型凝血酶抑制剂阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(1)的合成新工艺。以4-甲基环己酮(2)为起始原料，与盐酸羟胺反应制得4-甲基环己酮肟(3)，3在对甲苯磺酸/二氯化锌作用下经Beckmann重排生成5-甲基氮杂环庚-2-酮(4)，4经溴化铜溴代得到3-溴-5-甲基氮杂环庚-2-酮(5)，5经Favorski重排制得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(6)，6经减压分馏获得反-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(7)，最后7经L-(+)-酒石酸拆分，得目标产品1，纯度99.58%，光学纯度99.13%，总收率约9%(以2计)。改进后的新工艺操作简便，生产过程更安全，适合工业化生产。