9050与γ-氨基丁酸A型受体作用机制及药效学研究

作者：姜姗姗; 俞纲^*; 苏瑞斌^*

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2023, 37(07): 487.

• 氨基丁酸A型受体
• 受体调节剂
• 镇静催眠
• 抗惊厥

目的 探讨新型喹唑啉酮类化合物9050对不同亚型GABAA受体功能的影响，并与其结构类似物甲喹酮(MTQ)比较；评价其对睡眠障碍、癫痫等潜在适应症的影响。方法 在爪蟾卵母细胞上表达不同亚型GABAA受体，应用双电极电压钳技术评价9050的作用特点；连续3 d sc给予利血平1 mg·kg-1构建小鼠抑郁致睡眠障碍模型，通过脑电/肌电记录评价9050药效；构建小鼠海人藻酸癫痫模型，评价9050的抗惊厥活性。结果 (1)在EC8GABA存在下，9050对α1β2γ2,α2β2γ2,α4β2δ和α6β2δ受体有变构调节作用，其中，与突触外受体相比，9050对突触内受体，尤其是对α1β2γ2受体亲和力更强，效价更高，EC50为0.3μmol·L-1；与突触内受体相比，9050对突触外受体，尤其是α6β2δ受体调节效能更高，最大调节效能可达400%以上；(2)在没有GABA存在下，9050均可直接激动突触内和突触外受体，产生抑制性突触后电流；(3)在抑郁致睡眠障碍模型中，9050可提高睡眠稳定性，增加睡眠深度，降低睡眠碎片化；(4)在海人藻酸癫痫模型中，9050可延长阵发性痉挛和强直性痉挛潜伏期，降低惊厥发生次数和平均发作等级。结论 9050兼有对突触内外受体直接激动作用和变构调节作用，且具有改善抑郁致睡眠障碍和抑制海人藻酸诱导癫痫发作的潜力。

• 单位
  药物研究所