新型G蛋白偶联受体40激动剂SZZ15-11的抗糖尿病作用及机制初探

作者：周甜; 李彩娜; 环奕^*; 刘率男; 刘泉; 孙素娟; 李荣翠; 潘璇; 刘站柱; 申竹芳^*

来源：中国临床药理学杂志, 2019, 35(08): 780-784.

DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2019.08.016

• G蛋白偶联受体40
• 2型糖尿病
• 胰高血糖素样肽-1
• 葡萄糖刺激的胰岛素分泌

目的探讨G蛋白偶联受体(GPR) 40激动剂SZZ15-11的抗糖尿病作用及机制。方法采用基于荧光素酶报告基因的转录激活检测方法考察化合物的GPR40激活作用;用小鼠原代胰岛评价化合物的促胰岛素分泌能力;用正常ICR小鼠单次给药,评价其对血糖、血胰岛素和胰高血糖素样肽-1分泌及胃排空的影响,采用自发2型糖尿病KKAy小鼠模型长期给药,评价其对血糖的影响。结果化合物SZZ15-11对GPR40激动的EC50为1. 2μmol·L-1,在10μmol·L-1浓度下可使高葡萄糖(16. 8 mmol·L-1)条件下原代胰岛的胰岛素分泌增加61. 1%(P <0. 05);单次给予该化合物(50 mg·kg-1)可显著降低正常ICR小鼠口服葡萄糖负荷后血糖的水平(P <0. 05),使血糖曲线下面积(AUC)下降13. 1%,使正常小鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加46. 6%(P <0. 05);此外还可显著延缓正常小鼠胃排空速率,使小鼠血清对乙酰氨基酚浓度-时间曲线下面积降低(P <0. 05);在50和100 mg·kg-1剂量下,能使正常小鼠葡萄糖负荷后的血GLP-1水平增加(P <0. 05);自发性2型糖尿病KKAy小鼠连续灌胃(50和100 mg·kg-1) 4周,其空腹血糖显著降低(P <0. 05),糖化血红蛋白水平降低(P <0. 01和P <0. 05)。结论新型GPR40激动剂SZZ15-11可葡萄糖依赖性地促进胰岛素和GLP-1分泌,从而改善2型糖尿病模型小鼠的糖代谢,是一个潜在的抗糖尿病候选药物,值得进一步研究。

• 单位
  中国医学科学院; 北京协和医学院; 药物研究所