复合杂合突变导致的遗传性凝血因子XI缺陷症家系分析

作者：郭跃丽; 雷晓芳; 郑温洁莹; 孔万仲^*; 奚经巧; 王明山

来源：现代实用医学, 2023, 35(04): 459-462.

• 凝血因子FXI缺陷症
• 基因突变
• 模型分析

目的 寻找复合杂合突变导致的遗传性凝血因子XI(FXI)缺陷症患者家系的致病基因并初步探讨其分子致病机制。方法 检测先证者及家系成员(共13人)血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、血浆FXI活性(FXI:C)及FXI抗原(FXI:Ag)等指标;提取基因组DNA,用Sanger测序法分析先证者F11基因的全部外显子和侧翼序列,发现突变位点后反向测序予以证实,并检测家系成员相应的突变位点区域。ClustalX软件分析突变位点的保守性;用MutationTaster和PROXIEAN在线生物信息学软件预测突变位点对蛋白质功能的影响。用Swiss-PdbViewer软件构建突变蛋白模型。结果 先证者APTT明显延长,为85.9 s,其FXI:C和FXI:Ag均降低,分别为2%和4.8%;其母亲、二哥、二姐、侄子、外甥女和儿子FXI:C和FXI Ag也有不同程度下降。先证者F11基因第8外显子存在c.841C> T(p.Gln263stop)杂合突变及第10内含子3’端剪切位点突变(IVSJ-4del gttg);其母亲、二哥、侄子携带p.Gln263stop杂合突变;其二姐、外甥女和儿子携带IVSJ-4del gttg杂合突变;其余家系成员均为野生型。保守性分析发现,p.Gln263stop氨基酸在6种同源物种中均位于保守区域;2个在线生物信息学软件均显示为致病的突变;蛋白模型分析显示,突变导致其产生截短蛋白。结论 先证者p.Gln263stop协同IVSJ-4del gttg复合杂合突变是导致其FXI缺陷症的分子机制。

• 单位
  温州市中医院; 温州医科大学附属第一医院