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摘要
母体应激导致子宫内糖皮质激素升高,增加后代能量代谢紊乱和肥胖风险.尽管棕色脂肪对于维护机体正常代谢和产热极其重要,但是子宫内过量糖皮质激素是否会影响后代棕色脂肪发育、线粒体解偶联产热及其调控机制,目前缺乏研究.本文通过对怀孕老鼠注射与母体应激相同剂量的糖皮质激素,发现伴随着激活棕色脂肪中糖皮质激素受体响应蛋白REDD1,胎儿和新生儿不仅表现出棕色脂肪发育障碍、体温和存活率下降,而且棕色脂肪中Ppargc1a替代性启动子转录水平以及线粒体合成显著降低.在诱导胚胎成纤维细胞分化成棕色脂肪细胞过程中,通过敲降和过表达Redd1和Ppargc1a,进一步发现REDD1会抑制PKA-CREB蛋白磷酸化,降低了CREB蛋白与Ppargc1a替代性启动子c AMP调控元件的结合,导致棕色脂肪细胞分化、线粒体合成和解偶联产热功能受损.本研究揭示了在孕期过量糖皮质激素条件下, Redd1抑制Ppargc1a替代性启动子表达和棕色脂肪细胞分化,引起后代线粒体产热障碍和能量代谢紊乱,为药物研发以促进胎儿正常发育提供了新思路.
