组蛋白去乙酰化酶抑制剂阻断ERK/MAPK信号通路抗急性T淋巴细胞白血病的机制研究

作者：高晓; 沈莉菁^*; 刘嘉颖; 李香

来源：医学研究杂志, 2019, 48(10): 23-28.

• T-ALL
• 去乙酰化酶抑制剂
• 细胞增殖
• 线粒体凋亡途径
• ERK1/2

目的探讨选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺对急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞株A3和Molt-4增殖和凋亡的影响及其可能的分子机制。方法通过Oncomine数据库挖掘分析组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 1-11在不同类型白血病中的mRNA表达情况。采用CCK-8法检测不同浓度的西达本胺对A3和Molt-4细胞增殖的影响并计算IC50值;流式细胞术AnnexinⅤ-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率; Western blot法检测组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)乙酰化、凋亡信号通路和ERK/MAPK信号通路蛋白表达水平。结果 HDAC1、2、3、9、10在T-ALL中的表达水平高于正常对照组(P <0. 05)。经不同浓度西达本胺处理后,A3和Molt-4细胞存活率显著低于对照组(P <0. 05),且呈时间-浓度依赖性。随西达本胺药物浓度的增加,A3和Molt-4细胞的凋亡率与对照组相比均显著增加(P <0. 05);与对照组比较,组蛋白H3K9乙酰化、BAX、cleaved caspase-9、cleaved PARP蛋白表达均显著增加(P <0. 05); Bcl-2、Mcl-1以及MAPK通路关键蛋白p-ERK1/2表达则显著减少(P <0. 05)。结论 T-ALL中高表达Ⅰ类HDAC1、2、3和Ⅱ类HDAC9、10。选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺可有效抑制T-ALL细胞株A3和Molt-4的增殖,并通过线粒体凋亡途径诱导凋亡,其作用机制可能与抑制ERK/MAPK信号通路有关。

• 单位
  上海交通大学医学院附属仁济医院