肌萎缩侧索硬化蛋白激活小胶质细胞NLRP3炎性体

作者：Vandana Deora; John D Lee; Eduardo A Albornoz; Luke McAlary; Cyril J Jagaraj; Avril A B Robertson; Julie D Atkin; Matthew A Cooper; Kate Schroder; Justin J Yerbury; Richard Gordon; Trent M Woodruff; 杜一星

来源：神经损伤与功能重建, 2022, 17(01): 63.

DOI：10.16780/j.cnki.sjssgncj.2022.01.019

• 白介素-1β
• 胶质细胞
• 先天免疫
• 运动神经元病

小胶质细胞NLRP3炎症小体激活正在成为神经退行性变期间神经炎症的关键因素。β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白等致病蛋白的聚集体可触发小胶质细胞NLRP3激活，并导致半胱氨酸天冬氨酸酶激活和白介素-1β分泌。半胱氨酸天冬氨酸酶和白介素-1β均促进肌萎缩侧索硬化（ALS）小鼠SOD1G93A模型的疾病进展，这提示小胶质细胞NLRP3在该进程中起作用。然而，先前的研究表明SOD1G93A模型小鼠的小胶质细胞并不表达NLRP3，并且SOD1G93A蛋白在小胶质细胞中产生白介素-1β不依赖于NLRP3。本研究展示了使用Nlrp3-GFP基因敲入小鼠，在SOD1G93A小鼠中小胶质细胞表达NLRP3。结果表明，聚集和可溶性SOD1G93A均以剂量和时间依赖性方式激活小鼠原代小胶质细胞中的炎性体，导致半胱氨酸天冬氨酸酶和白介素-1β裂解、ASC斑点形成和白介素-1β分泌。重要的是，SOD1G93A不能诱导缺乏Nlrp3的小胶质细胞或用特异性NLRP3抑制剂MCC950预处理的小胶质细胞分泌白介素-1β，这证实NLRP3是介导SOD1诱导的小胶质细胞白介素-1β分泌的关键炎性体复合物。在TDP-43Q331K ALS小鼠模型中也观察到小胶质细胞NLRP3上调，并且TDP-43野生型和突变蛋白也能以NLRP3依赖性方式激活小胶质细胞炎症小体。从机制上，本研究确定活性氧簇和ATP的产生是SOD1G93A介导的NLRP3激活所需的关键事件。总之，本研究的数据表明ALS小胶质细胞表达NLRP3，病理性ALS蛋白激活了小胶质细胞NLRP3炎性体。因此，抑制NLRP3可能是阻止小胶质细胞神经炎症和ALS疾病进展的潜在治疗方法。