血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂调节乳腺癌脑转移肿瘤微环境抑制肿瘤增殖的机制研究

作者：周文剑龙; 许钦; 张铁强; 管修东; 张岱男; 原林皓; 王曦; 李江; 张猿; 贾桂军; 贾旺^*

来源：中华神经外科杂志, 2023, 39(08): 819-825.

DOI：10.3760/cma.j.cn112050-20230410-00105

• 乳腺肿瘤
• 脑肿瘤
• 肿瘤转移
• 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
• 肿瘤微环境
• 肿瘤增殖
• 小鼠

目的探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(氯沙坦)对乳腺癌脑转移肿瘤微环境的调节作用及其抑制肿瘤增殖的潜在机制。方法取鼠源性4T1乳腺癌细胞株通过蛋白质免疫印迹(WB)法检测其血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、AngⅡ受体1型(AT1R)的表达水平;通过CCK-8实验检测对照组、氯沙坦组(氯沙坦)、紫杉醇组(化疗药, 紫杉醇)、联合用药组(氯沙坦联合紫杉醇)4组中4T1乳腺癌细胞的增殖情况。建立4T1乳腺癌脑转移荷瘤小鼠模型, 同样随机分为4组(每组n=4), 通过小鼠头颅MRI检查观察颅内肿瘤最大径及药物调节肿瘤的增殖情况;采用免疫组织化学及免疫荧光染色方法检测肿瘤微环境中胶原变化相关的α-1 Ⅰ型胶原蛋白(COL1A1)、血管分布相关的血小板-内皮细胞黏附分子(CD31)及缺氧程度相关的缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达情况, 评估氯沙坦对乳腺癌脑转移肿瘤微环境的作用。结果 WB结果显示, 与健康小鼠的脑组织相比, 4T1乳腺癌细胞中AngⅡ的表达量显著增高(分别为0.29±0.07和0.50±0.11, t=3.28, P=0.017);AT1R基因表达为阳性。CCK-8实验结果显示, 4组相对吸光度值的差异具有统计学意义(F=556.40, P<0.001), 而对照组与氯沙坦组、紫杉醇组与联合用药组的差异均无统计学意义(均P>0.05)。小鼠头颅MRI结果显示, 4组颅内肿瘤最大直径均呈线性增长趋势, 差异具有统计学意义(F=3.27, P=0.049);在药物治疗28 d, 与对照组相比, 氯沙坦组的肿瘤最大直径较小, 与紫杉醇组相比, 联合用药组的肿瘤最大直径较小, 差异均具有统计学意义(均P<0.05)。免疫组织化学染色结果显示, 4组COL1A1阳性率的差异具有统计学意义(F=64.47, P<0.001);免疫组织荧光染色结果显示, 4组CD31、HIF-1α阳性率的差异均具有统计学意义(均P<0.05)。结论 AngⅡ受体拮抗剂可能是通过调节乳腺癌脑转移肿瘤的微环境, 降低缺氧程度, 增强瘤内血管分布, 提高化疗药物的治疗效果进而抑制肿瘤细胞的增殖, 而非直接作用于肿瘤细胞。

• 单位
  首都医科大学附属北京天坛医院