经肌肉注射溶瘤腺病毒注射液Ad-TD-nsIL12对叙利亚仓鼠的急性毒性试验

作者：吴小荣; 张素才; 赵光豪; 王贝贝; 张佳丽; 彭霞; 易宗春^*

来源：毒理学杂志, 2021, 35(04): 335-345.

DOI：10.16421/j.cnki.1002-3127.2021.04.013

• 溶瘤腺病毒
• 人白介素-12
• 最大耐受剂量
• 急性毒性
• 叙利亚仓鼠

目的 Ad-TD-nsIL12是基于人5型腺病毒改造构建的携带人白介素12基因(nsIL12)的新一代重组复制型溶瘤腺病毒。本研究选用对人5型腺病毒和人IL12反应近似于人体的叙利亚仓鼠作为模型,观察肌肉注射给以Ad-TD-nsIL12的急性毒性作用,评价其对人体的潜在毒性。方法 SPF级6～8周龄叙利亚仓鼠随机分为阴性对照组、Ad-TD-nsIL12低剂量组和Ad-TD-nsIL12高剂量组,每组10只,雌雄各半,低和高剂量组动物经肌肉注射剂量分别为1.53×1011VP/只和7.64×1011VP/只的Ad-TD-nsIL12,阴性对照组动物同样途径给以氯化钠注射液。观察动物给药后当天和2周内的表现,定时测量体重、摄食量和体温,2周观察期结束实施安乐死,取血测定血清各项生化指标,并进行系统大体解剖观察。结果各组动物均未见死亡或濒死现象,也未观察到其他异常变化;在D1～D4,低和高剂量组动物呈现食量减少的变化,且有一定的剂量相关性;在D1和D2,雌性高剂量组动物的体温偏高。给药2周后(D15),与阴性对照组比较,雄性高剂量组的血清肌酸磷酸激酶活性水平(2140.6±786.9) U/L的升高,差异有统计学意义(P≤0.05);动物于D15实施安乐死后,经大体解剖观察各剂量组未见明显异常改变。结论 Ad-TD-nsIL12经肌肉注射单次给药的最大耐受剂量>6.4×1012 VP/kg,约为临床拟用剂量的1910倍,该剂量下未见叙利亚仓鼠死亡或较为严重地毒性表现。

• 单位
  北京昭衍新药研究中心股份有限公司; 北京航空航天大学