AMG 510只是攻克RAS的一小步（二）

作者：谢雨礼

来源：国际人才交流, 2019, (11): 48-50.

<正>RAS的不可成药性和药物开发的探索为什么R A S难以成药呢?首先,R A S各个亚型的D-domain高度类似,直接靶向RAS很难达到高度选择性。第二,小分子药物最常见的是抑制酶的活性,但RAS比较特殊,GTP水解酶与其功能反相关,需要开发酶的激活剂。第三,药物分子无法与底物竞争,因为RAS与GTP的亲和力常数达到皮摩尔级别,而细胞中GTP的浓度高达0.5mM。第四,除了不可逾越的核苷酸口袋,RAS蛋白其他地方缺乏有利于小分子结合的口袋。第五,RAS的调控和功能执行都是通过蛋白—蛋白的相互作用实现的,很难通过小分子干预。这些蛋白相互作用发生在细胞膜内,单抗等大分子难以