牙龈卟啉单胞菌通过上调HIF-1α抑制食管鳞癌细胞铁死亡

作者：郭苒; 石林林; 程月月; 陈攀; 朱巧晴; 杜玉博; 伍当柔; 齐义军; 高社干^*

来源：华中科技大学学报(医学版), 2023, 52(06): 749-755.

• 牙龈卟啉单胞菌
• 食管鳞癌
• 铁死亡
• HIF-1α

目的 探讨牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis)抑制食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)细胞铁死亡的分子机制。方法 采用铁死亡诱导剂RSL3处理P.gingivalis感染和未感染的ESCC细胞，检测细胞活力以及细胞内丙二醛(malondialdehyde, MDA)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)等铁死亡标志物的表达水平变化。采用免疫组化、qRT-PCR、Western blot、免疫荧光等方法检测94例ESCC患者食管癌组织和P.gingivalis感染ESCC细胞中缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)及其靶基因的表达水平。分别在细胞水平和裸鼠皮下荷瘤模型中检测HIF-1α抑制剂LW6和RSL3联用后P.gingivalis感染对ESCC细胞铁死亡的影响。结果 与RSL3单独处理组相比，P.gingivalis感染后ESCC细胞存活率显著升高(均P<0.01),胞内ROS和MDA水平显著降低(均P<0.05),GPX4表达升高。ESCC患者肿瘤组织中P.gingivalis与HIF-1α的表达呈显著正相关。P.gingivalis感染后ESCC细胞中HIF-1α及其靶基因表达量显著升高。LW6在体外细胞水平和裸鼠皮下ESCC荷瘤模型中，均能抑制P.gingivalis感染诱发的HIF-1α表达上调，从而促进ESCC铁死亡。结论 HIF-1α介导P.gingivalis感染诱导的ESCC铁死亡抗性发生，提示联合HIF-1α抑制剂和铁死亡诱导剂可能作为ESCC治疗的新策略。

• 单位
  河南科技大学第一附属医院; 河南科技大学