脑对流增强给药对老年大鼠脑细胞外间隙微观结构的影响

作者：宋宇; 韩鸿宾^*; 杨军; 王艾博; 和清源; 李媛媛; 赵国梅; 高亚娟; 王睿; 韩易兴; 刘爱连^*; 宋清伟^*

来源：北京大学学报(医学版), 2020, 52(02): 362-367.

DOI：10.19723/j.issn.1671-167X.2020.02.026

• 放射性示踪剂
• 脑
• 细胞外间隙
• 对流增强给药
• 磁共振成像

目的:对比研究经细胞外间隙(extracellular space,ECS)途径的脑对流增强给药(convection enhanced delivery,CED)在进行脑病微创治疗时,不同给药速率下成年大鼠与老年大鼠脑ECS结构参数及局部药物分布的改变。方法:36只SD雄性大鼠按照月龄分为成年大鼠组(2～8月龄,18只)和老年大鼠组(18～24月龄,18只),每组再按照不同的给药速率(0. 1μL/min、0. 2μL/min、0. 3μL/min)随机分为3个亚组,每亚组6只。采用立体定位注射法分别在各组鼠脑尾状核区导入浓度为10 mmol/L的磁示踪剂钆-二乙三胺五乙酸(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)后,应用磁示踪法动态采集Gd-DTPA在脑间质系统(brain interstitial system,ISS)中的扩散和分布图像。利用自主研发的MRI影像测量分析系统软件对所获得的图像进行处理和分析,可获得各组大鼠脑尾状核区ECS内的有效扩散系数(DECS)、清除率、容积占比和半衰期(T1/2)等参数。比较分析在不同给药速率下,老年大鼠与成年大鼠脑ECS内药物清除以及ECS结构功能的影响和差异。应用磁示踪DECS-mapping技术观察示踪剂在尾状核区的分布引流情况。结果:0. 1μL/min注药速率下,与成年大鼠相比,老年大鼠的容积占比增加(18. 20%±0. 04%vs. 17. 20%±0. 03%,t=3. 752,P=0. 004),迂曲度下降(1. 63±0. 04 vs. 1.78±0. 09,t=-3. 680,P=0. 004),药物清除速率下降[(1. 94±0. 68) mm2/s vs.(3. 25±0. 43) mm2/s,t=-3. 971,P=0. 003],ECS内分子扩散速率增快[(3. 99±0. 21)×10-4mm2/s vs.(3. 36±0. 37)×10-4mm2/s,t=3. 663,P=0. 004]。注药速率增加到0. 2μL/min时,老年大鼠ECS内药物清除减慢[(2. 53±0. 45) mmol/L vs.(3. 37±0. 72) mmol/L,t=-1. 828,P=0. 021],但容积占比、ECS内分子扩散和宏观药物代谢参数无明显差异。注药速率增加到0. 3μL/min时,老年大鼠容积占比减小(17. 20%±0. 03%vs. 18. 20%±0. 05%,t=-0. 869,P=0. 045),ECS内药物清除明显加快[(4. 04±0. 76) mmol/L vs.(3. 26±0. 55) mmol/L,t=1. 786,P=0. 014],迂曲度和ECS内分子扩散速率无明显差异。结论:老年脑CED给药在不同速率时ECS内药物清除及ECS结构参数发生改变,0. 2μL/min速率下CED给药对老年脑ECS影响最小。应用CED进行脑病治疗时应综合考虑年龄和注药速率等因素的影响,经ECS途径给药进行脑病微创治疗时应制定个体化临床治疗方案。

• 单位
  大连医科大学附属第一医院; 北京大学第三医院