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摘要
目的:首次研究何首乌中大黄素型单蒽酮的潜在肝细胞毒性及其作用机制。方法:本研究利用悬滴技术构建以人肝细胞HepaRG和人星型细胞HSC为基础的3D多细胞聚球体模型,用该模型评价何首乌中大黄素型单蒽酮成分的重复给药毒性,并与2D模型下单次给药毒性进行比较。进一步研究大黄素型单蒽酮对主要肝药酶和外排转运体表达的影响。结果:肝脏3D多细胞聚球体模型体外培养15 d仍然可以维持较好的肝脏功能。大黄素型单蒽酮2D培养给药48 h,IC50为1. 091μg·mL-1。肝脏3D悬滴模型下连续给药6 d,同浓度大黄素型单蒽酮对肝细胞毒性显著性小于2D培养评价结果。RT-PCR结果显示大黄素型单蒽酮体外多次给药上调主要肝药酶CYP3A4,CYP2B6及外排转运体P-糖蛋白和多药耐药转运蛋白2(MRP2)。结论:何首乌中的新化合物大黄素型单蒽酮具有明显的肝细胞毒性,体外3D模型多次给药引起主要肝药酶和外排转运体表达上调,为肝细胞降低大黄素型单蒽酮毒性提供了潜在机制,同时也提示服用含有大黄素型单蒽酮化合物的中药可能会产生药物相互作用。
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单位河北大学; 中国食品药品检定研究院
