未折叠蛋白反应-蛋白激酶R样内质网激酶通路对氧化应激诱导生长抑制因子1的影响

作者：蔡楠; 许雯; 刘佳; 曾文; 林硕; 曾龙驿^*

来源：中华糖尿病杂志, 2023, 15(05): 436-444.

DOI：10.3760/cma.j.cn115791-20230209-00048

• 未折叠蛋白反应-蛋白激酶R样内质网激酶通路
• 内质网应激
• 氧化应激诱导生长抑制因子1

目的寻找肝脏内质网应激过程中未折叠蛋白反应-蛋白激酶R样内质网激酶(UPR-PERK)通路潜在的作用靶点, 并在肝脏内质网应激模型中验证UPR-PERK通路对氧化应激诱导生长抑制因子1(Osgin1)是否存在调控关系。方法以GEO数据库作为分析数据的来源, 通过GEO2R软件挑选出符合标准的差异基因, 对禁食-再喂食、运动及年龄3种生理因素引起显著变化的差异基因使用韦恩图取交集, 确定Osgin1是变化显著的基因。通过GENEMANIA数据库验证UPR-PERK通路与Osgin1是否存在直接作用。随后分别在GEO数据库和TCGA数据库中通过3种不同的肝脏内质网应激模型(急性内质网应激模型、非酒精性脂肪性肝病模型及肝癌模型)进一步验证UPR-PERK通路对于Osgin1的调控关系。数据统计采用GraphPadPrism 9.0.0软件, 采用Pearson相关分析法分析UPR-PERK通路基因与Osgin1转录水平的相关性。结果与对照组相比, 在禁食-再喂食、增加运动及增龄3种生理因素下, Osgin1转录水平分别上调了700%、下调156%以及229%(P<0.05)。经GENEMANIA数据库验证UPR-PERK通路与Osgin1存在直接作用。在内质网应激诱导剂导致的急性肝脏内质网应激模型中, 与对照组相比, 抑制UPR-PERK通路相关基因(Eif2ak3)可以显著逆转由内质网应激诱导剂Tunicamycin导致的Osgin1 mRNA水平的上调(Osgin1 mRNA下调87%, P<0.001);在非酒精性脂肪性肝病模型中, 与对照组相比, 通过给予药物实现缓解UPR-PERK通路的同时, Osgin1转录水平也随之下调(减重药物BI4556906组Osgin1 mRNA下调48.0%;EX10970组Osgin1 mRNA下调43.3%;肌醇需要酶1α激动剂IXA4组Osgin1 mRNA下调56.6%;P<0.05);在肝癌模型中, 与对照组相比, UPR-PERK通路相关基因与Osgin1转录水平在肝癌组织中显著上调(Osgin1 mRNA上调109%, P<0.001)。结论在生理条件及肝脏内质网应激模型中, UPR-PERK通路的激活上调Osgin1转录水平。

• 单位
  中山大学附属第三医院