富马酸丙酚替诺福韦合成方法的改进

作者：安明; 常珍; 祝江业; 苏亚军; 况斌

来源：中国医药工业杂志, 2023, 54(06): 884-888.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.008

• 富马酸丙酚替诺福韦
• 核苷酸逆转录酶抑制剂
• 抗病毒药
• 工艺改进
• 腺嘌呤

以腺嘌呤(2)为起始物料，与(R)-碳酸丙烯酯缩合反应制得(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(3)；与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁取代反应，再与三甲基溴硅烷水解制得(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(4)；与三乙胺、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶酯化反应制得(R)-9-[2-(苯氧基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)；与氯化亚砜在甲苯中进行氯代反应，再与L-丙氨酸异丙酯酰胺化反应制得丙-2-基N-[(S)-[[[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-丙-2-基]氧化]甲基](苯氧基)膦酰基]-l-丙氨酸酯(6，即丙酚替诺福韦)；6与0.5倍物质的量富马酸，于40～50℃条件加晶种析晶制得富马酸丙酚替诺福韦(1)。化学纯度99.99%，手性纯度99.99%，总收率24%(以2计)。