腹侧被盖区多巴胺能神经元上组胺H2受体在躁狂样行为中的作用及其机制

作者：马史佳; 马倩怡; 胡薇薇; **^*; 张翔南^*

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2023, 37(07): 547.

DOI：10.3867/j.issn.1000-3002.2023.07.167

• 双相情感障碍
• 躁狂
• 组胺H2受体
• 多巴胺能神经元
• 药物靶标

目的 躁狂是双相情感障碍的一种症状表现，严重影响患者生活质量。多巴胺功能亢进被认为是躁狂发生的关键机制，然而以多巴胺D2受体拮抗剂为主的抗躁狂治疗药物常导致严重锥体外系反应。因此，寻找调控多巴胺能神经元的潜在药物新靶标显得尤为必要。腹侧被盖区(VTA)多巴胺能神经元广泛接受组胺能神经元投射，且高表达组胺H2受体。有研究表明，H2受体拮抗剂可引发患者的躁狂样行为，提示多巴胺能神经元上的H2受体或与躁狂症发生有关，但至今未见研究。方法 利用转基因小鼠，结合脑区特异性基因调控、行为学测试、膜片钳记录、药理学及分子生物学等方法，探究多巴胺能神经元上H2受体在躁狂中的作用。结果 (1)利用Cre-loxp技术在全脑多巴胺能神经元上敲除H2受体，该小鼠表现为运动量增加、低抑郁、低焦虑等常见躁狂样行为特征。(2)采用病毒立体定位注射敲降小鼠VTA而非SNc脑区多巴胺能神经元上H2受体，可重现小鼠躁狂样行为，并可被锂盐、丙戊酸钠逆转。(3) H2受体缺失使多巴胺能神经元膜上GABAA受体水平下降，抑制性突触后电流下降，进而导致多巴胺功能亢进。(4) VTA内注射H2受体激动剂Amthamine可逆转苯丙胺诱导的小鼠躁狂样行为。结论 组胺H2受体通过调节VTA中多巴胺能神经元上GABAA受体膜上水平，降低其兴奋性，从而抑制躁狂样行为；H2受体激动剂可能是潜在的抗躁狂药物。

• 单位
  浙江中医药大学; 浙江大学